Twoja wyszukiwarka

BARBARA PRATZER
KRAJOBRAZ Z GENEM W TLE
Wiedza i Życie nr 3/1996
Artykuł pochodzi z "Wiedzy i Życia" nr 3/1996

Operacje na otwartym sercu i przeszczepianie narządów, tomografia komputerowa i jądrowy rezonans magnetyczny, antybiotyki i cytostatyki, sztuczna nerka i stymulatory serca, diagnostyka prenatalna i ratowanie chorych w stanie śmierci klinicznej- to tylko kilka przykładów osiągnięć,bez których trudno sobie wyobrazić współczesną medycynę. Siedemdziesiąt lat temu nikomu o nich nawet nie śniło się, a przecież także wtedy, może nawet bardziej wtedy niż dziś, rozwój medycyny budził podziw.

Od zarania dziejów największym problemem związanym ze zdrowiem były zarazy. Przetaczały się okresowo przez kraje, czasem całe kontynenty, pozostawiając za sobą setki tysięcy, miliony grobów. Epidemie dżumy, ospy, cholery czy wreszcie grypy, dobrze nam znane z literatury, przez wieki wywoływały paniczny strach, jak wszystko, co niezrozumiałe. Nie sposób było ustrzec się choroby, nie sposób ją wyleczyć. Jakież wrażenie musiało wywrzeć na współczesnych odkrycie Ludwika Pasteura! Drobne, żywe istoty, niewidoczne gołym okiem okazały się odpowiedzialne za największe nieszczęścia spadające na ludzkość! W miarę, jak odkrywano zarazki wywołujące znane od dawna choroby zakaźne, naukowcy utwierdzili się w przekonaniu, że każdej z nich odpowiada inny, jej tylko właściwy czynnik infekcyjny.

Kiedy ukazał się pierwszy numer "Wiedzy i Życia" upłynęło już ponad pół wieku od przełomowych doświadczeń genialnego mikrobiologa, ale praktyczne spożytkowanie jego odkryć wciąż jeszcze uchodziło za osiągnięcie awangardowe. Istniały już wówczas szczepionki przeciw wściekliźnie, ospie, cholerze, tyfusowi, także gruźlicy, opracowano nawet surowicę, która miała leczyć zapalenie wyrostka robaczkowego, ale nad wieloma chorobami niewątpliwie zakaźnymi nie udało się zapanować. Całkiem świeża była pamięć o pandemii grypy nazwanej "hiszpanką", która ogarnęła Europę i Azję w latach 1918-1919, uśmiercając ponad 20 milionów osób (więcej niż zginęło podczas niedawnej wojny światowej). Wywołujący ją zarazek nadal był nieznany, podobnie jak wiele innych czynników infekcyjnych. Wśród nich także odpowiedzialne za choroby, przeciw którym istniały już skuteczne szczepionki, na przykład ospę czy wściekliznę. Jednakże wiara w szybkie odnalezienie wszystkich zarazków była wówczas niezachwiana. Nie wszystko jeszcze wiemy - pisał na łamach pierwszego zeszytu "Wiedzy i Życia" dr Z. Szymanowski, profesor Państwowego Instytutu Weterynaryjnego w Warszawie - ale nauka idzie naprzód i z ufnością możemy oczekiwać chwili, kiedy nam wskaże metody postępowania, kładąc kres tej klęsce.

Rzeczywistość okazała się o wiele bardziej skomplikowana. W roku 1935 udało się obejrzeć pod mikroskopem pierwszy czysty wirus i ku największemu zaskoczeniu bakteriologów wcale nie był to taki sam czynnik infekcyjny jak bakteria, tyle że mniejszy. Stanowił w istocie twór niezdolny do samodzielnego życia, kawałek DNA, który, włączając się w aparat genetyczny w komórkach zaatakowanego organizmu, zapewnia sobie warunki do rozwoju, o czym jednak dowiedziano się wiele lat później. Jakby i tego było mało, w latach osiemdziesiątych natrafiono na ślad jeszcze bardziej niezwykłych czynników infekcyjnych - prionów, które wcale nie zawierają materiału genetycznego. Priony to po prostu białka - wedle nie w pełni jeszcze potwierdzonej hipotezy - niepotrzebne organizmowi, które jednak mu nie szkodzą tak długo, jak długo ich struktura przestrzenna nie ulegnie zniekształceniu. Dziś wiemy, że są odpowiedzialne za choroby rozwijające się bardzo powoli, rzadko występujące w populacji, czasem tylko lokalnie, jak na przykład kuru, których wspólną cechą jest postępująca degradacja układu nerwowego.

Zamiast szukać na chybił trafił dziś już projektuje się leki. Dzięki komputerowemu przetwarzaniu ogromnej liczby informacji o przestrzennej strukturze cząstek, do centrum aktywnego enzymu zaangażowanego w proces chorobowy można dopasować blokujący go związek. Na zdjęciu: jedna z serynowych protaz - po prawej cała cząsteczka, na górze centrum aktywne z blokującym go dwupeptydem

Choć wiele chorób zakaźnych udało się opanować, tylko jedną z nich - ospę - można uznać za wygasłą. Szczepienia ochronne znacznie zmniejszyły zagrożenie m.in. cholerą, tężcem, chorobą Heinego-Mediny, ale już z gruźlicą nie poszło tak łatwo. Przeciwnie, problem znów narasta w całym świecie, także w Polsce, gdzie od kilku lat liczba nowych zachorowań rośnie. Przed siedemdziesięciu laty nikt nawet nie pomyślał, że szczepionki i surowice odpornościowe nie będą jedyną bronią przeciw chorobom zakaźnym. Dopiero kilka lat później, w roku 1929 Aleksander Fleming odkrył penicylinę, a wprowadzenie jej do praktyki medycznej przypadło na wczesne lata czterdzieste. Z pewnością był to nie mniejszy szok niż szczepienia ochronne. Pierwsze jej zastosowanie sprawiło wręcz wrażenie cudu - chorzy z gangreną, jeszcze niedawno skazani na śmierć, teraz powracali do pełni zdrowia. Dość szybko okazało się jednak, że bakterie potrafią igrać sobie z ludzi, a to dzięki plazmidom, małym kawałkom DNA, które przenoszą informację o sposobach walki z antybiotykami, nawet z takimi, z jakimi nigdy przedtem się nie zetknęły. Oczywiście nie jest tak, że zastosowanie antybiotyków "stworzyło" lekooporne bakterie. One zawsze istniały, tylko mało rozważne stosowanie tych silnych leków sprzyjało rozprzestrzenianiu się szczepów na nie niewrażliwych.

Wbrew oczekiwaniom, bardzo żywym przed kilkudziesięciu laty, choroby infekcyjne wcale nie zniknęły z powierzchni ziemi. Przeciwnie, pojawiają się wciąż nowe, jak choćby AIDS, a z niektórymi znanymi od dawna, na przykład z grypą, nadal nie potrafimy się uporać, o czym po raz kolejny przekonaliśmy się niedawno. Jedno wszak nie ulega wątpliwości - w ciągu zaledwie kilku dziesięcioleci choroby te przestały być główną przyczyną zgonów.

CO DZIEJE SIĘ W ŚRODKU?

Kiedy chory człowiek narzeka na ogólne rozbicie, bóle głowy, mięśni i stawów, lekarz, tak jak przed siedemdziesięciu laty, osłuchuje go starannie, zagląda do gardła, mierzy temperaturę i na tej podstawie stawia diagnozę. Jeśli przypadkiem usłyszy coś niepokojącego w płucach - zleci prześwietlenie i może jeszcze zrobi elektrokardiogram, żeby sprawdzić czy wysoka gorączka nie obciążyła zanadto układu krążenia. Gdyby więc oceniać rozwój medycyny na podstawie diagnozowania grypy, można by wysnuć wniosek, że właściwie nic się nie zmieniło przez ostatnie kilkadziesiąt lat. Podstawowe i szeroko dziś stosowane metody diagnostyczne - prześwietlenia przy użyciu promieni Roentgena, elektrokardiografia i elektroencefalografia, rzeczywiście istnieją już od początku wieku, choć przez ten czas zostały znacznie udoskonalone. Pojawiła się jednak nowa wyrafinowana aparatura diagnostyczna, która pozwala obejrzeć dosłownie każdy skrawek ludzkiego ciała. Raz pomaga w tym kamera video filmująca wnętrze serca podczas cewnikowania, innym razem ultradźwięki, czasem jądrowy rezonans magnetyczny, a komputery bez trudu przetwarzają ogrom docierających informacji. Dzięki temu wykrywa się zmiany nowotworowe, ustala wskazania do zabiegów chirurgicznych, ujawnia stany zapalne narządów wenętrznych. Są to niewątpliwie osiągnięcia bardzo ważne, nie one jednak przesądzają o niebywałym postępie w rozpoznawaniu chorób.

Organizm człowieka to wielka fabryka biochemiczna, w której bezustannie wytwarzane są ogromne ilości rozmaitych substancji, a każda choroba, niezależnie od czynnika, który ją inicjuje, ma swoje odzwierciedlenie w zmienionej aktywności biochemicznej ustroju: jakiegoś białka jest za dużo, bądź za mało, albo jest ono uszkodzone, albo pojawia się nie tam, gdzie powinno. Badając rozmaite płyny fizjologiczne, na przykład krew lub płyn mózgowo-rdzeniowy, można rozpoznać chorobę, często wcześniej niż wystąpią wyraźne objawy kliniczne. Na przykład zawał serca, zwłaszcza w początkowej fazie, nie zawsze wywołuje charakterystyczny zespół objawów, bywa że daje niejasny obraz w zapisie elektrokardiograficznym, i właśnie wtedy wątpliwości rozstrzygają badania laboratoryjne. Jeśli poziom trzech enzymów we krwi - aminotransferazy asparaginowej, aminotransferazy alaninowej i kreatynofosfokinazy - wzróśł i, co równie ważne, opada w charakterystyczny sposób, sprawa jest przesądzona. Są one bowiem w tej konkretnej sytuacji klinicznej dowodem martwicy komórek mięśnia sercowego. Liczy się konkretna sytuacja, a co to oznacza ilustruje przykład. Stężenie we krwi enzymu amylazy wzrasta u chorych na świnkę, z ostrym zapaleniem trzustki, rakiem trzustki, niedrożnością jelit, zawałem krezki, przebitym jelitem, ostrym zapaleniem ślinianek, niewydolnością nerki. Dlatego, stawiając diagnozę, trzeba uwzględniać wszelkie dostępne informacje o chorym.

Biochemiczne podejście do choroby nie jest wytworem ostatnich lat. Poszukiwanie związków między zewnętrznymi objawami choroby a tym, co dzieje się wewnątrz organizmu rozpoczęło się już w drugiej połowie XIX wieku. Rudolf Virchow twierdził, że choroba jest życiem komórki w zmienionych warunkach. Ale jeszczce kilkadziesiąt lat temu dostępne testy diagnostyczne były mało swoiste. Na przykład odczyn Biernackiego (OB) lub próby tymolowe informowały wprawdzie, że coś złego dzieje się w organizmie, ale nikt wie wiedział co dokładnie, a tym bardziej dlaczego. Dopiero ostatnie trzydzieści lat zmieniło tę sytuację, a szczególnie lata osiemdziesiąte, kiedy to zidetyfikowano wiele receptorów, czyli wyróżnionych miejsc w błonie komórkowej, za pośrednictwem których kontaktuje się ona z otoczeniem. Zadecydował o tym zarówno rozwój badań podstawowych, jak i coraz doskonalsza aparatura pomiarowa.

Oto jeden z bardziej obiecujących inhibitorów (na zdjęciu jasne kulki) enzymu proteazy kodowanej przez genom wirusa HIV-1. Jest on intensywnie badany w wielu laboratoriach na świecie w nadziei, że będzie skutecznym lekiem przeciw AIDS

Obecnie najwięcej energii pochłania poszukiwanie biochemicznych markerów procesu nowotworowego. Niestety, na razie można mówić tylko o sukcesach cząstkowych. Wrawdzie udało się zidentyfikować kilkadziesiąt różnych markerów, m.in. raka żołądka, prostaty, piersi, jelita grubego. Żaden z nich nie nadaje się jednak do wykrywania najwcześniejszych stadiów choroby. Ich wartość polega raczej na monitorowaniu leczenia i ewentualnego zagrożenia przerzutami.

Wszelka aktywność biochemiczna organizmu jest sterowana przez geny. I właśnie teraz, na naszych oczach uczeni schodzą na ten najniższy, najbardziej podstawowy poziom diagnozowania chorób. Prace nad rozszyfrowaniem genomu człowieka rozpoczęte przed dziesięciu laty już przyniosły owoce w postaci powiązania konkretnych chorób z uszkodzeniem konkretnego genu. Na przykład odnaleziono gen odpowiedzialny za mukowiscydozę, wrodzony zespół braku odporności, czy też anemię sierpowatą. Na razie praktyczna korzyść wypływająca z tych odkryć sprowadza się tylko do ujawniania nosicieli uszkodzonych genów, ponieważ dotychczasowe próby terapii genowej trudno uznać za udane.W przyszłości z pewnością na wszystkie choroby, a nie tylko genetycznie uwarunkowane, można będzie spojrzeć z tej perspektywy. Skoro bowiem każde schorzenie ma swe odzwierciedlenie w zmienionej aktywności biochemicznej organizmu, sygnały do zmian musiały pochodzić niewątpliwie z DNA. Ale znalezienie wszystkich genów i regulatorów ich ekspresji zaangażowanych w ten proces wydaje się dziś bardzo odległe.

JAK KLUCZ DO ZAMKA

Biochemiczne podejście do choroby zadecydowało o tym, że w wielu sytuacjach lekarz może zaproponować choremu o wiele lepszą terapię. Rzut oka na apteczne półki prowadzi do konstatacji, że ogromna większość leków współczesnej terapii nie istniała przed siedemdziesięciu laty. Nie było antybiotyków, cytostatyków, leków psychotropowych. Także specyfików normalizujących rytm serca oraz obniżających ciśnienie krwi (zresztą wysokie ciśnienie nie było wówczas traktowane jako choroba, przeciwnie, jako zjawisko korzystne, pomagające zniszczonym z wiekiem tętnicom tłoczyć krew równie wydajnie jak przedtem). Witaminy dopiero torowały sobie drogę, a nieliczne znane hormony wciąż pozostawały ciekawostką naukową.

Oczywiście można też znaleźć wyjątki na przykład leki nasercowe - nitroglicerynę i glikozydy naparstnicy - bez których także dziś trudno się obejść. Także kwas acetylosalicylowy, popularną aspirynę, która jednak dopiero niedawno odsłoniła swoje oblicze, kiedy rozszyfrowano wreszcie jej działanie przeciwzapalne, a przy okazji odkryto działanie przeciwzakrzepowe, bardzo przydatne w profilaktyce zawałów serca. Słowem, nawet jeśli leki dawniej stosowane rzeczywiście pomagały, nie było wiadomo dlaczego. Obecnie możliwości farmakoterapii są o wiele większe - w każdym razie w tych przypadkach, kiedy zmiany biochemiczne, leżące u podłoża choroby, dobrze zdefiniowano. A to, że znamy tych zmian coraz więcej nie tylko poprawia wyniki leczenia, ale także ułatwia poszukiwanie nowych terapeutyków.

Normalnie stosowana procedura przypomina drogę przez mękę. Spośród tysięcy substancji naturalnych oraz tysięcy związków otrzymanych w drodze syntezy chemicznej wyłuskuje się te, które wykazują ciekawe działanie biologiczne. Oczywiście metodą prób i błędów. Żadna z szanujących się firm farmaceutycznych nie zrezygnowała dotychczas z tej tradycyjnej drogi poszukiwań, ale także nie ociągała się z wprowadzeniem nowej techniki, do której świetnie pasuje określenie "projektowanie" leków. Jej istotą jest odnajdywanie miejsc, gdzie powinien zadziałać lek, żeby przerwać proces patologiczny toczący się w organizmie i dopasowanie do niego substancji terapeutycznej. Oczywiście nie byłoby to możliwe bez dokładnego poznania biochemicznych mechanizmów choroby, znajomości struktury przestrzennej receptorów oraz komputerowego przetwarzania informacji. Pierworodnym dzieckiem tego "trójkąta" był captopril, dziś powszechnie stosowany lek nadciśnieniowy. W drodze są zaś kolejne - mające pomóc w zwalczaniu raka, AIDS, jaskry i łuszczycy.

Najnowszym pomysłem na konstruowanie leków jest "przyczepianie" krótkich peptydów w wybranych miejscach DNA kierujących syntezą białek, pojawiających się w stanach chorobowych

Ale nigdy nie jest tak dobrze, żeby nie mogło być lepiej. Tak jak biochemiczne podejście do istoty chorób zyskało nowy impuls wraz z poznawaniem ludzkiego genomu, tak też metoda projektowania leków staje się jeszczce bardziej obiecująca, kiedy sięga do genów. Teraz celem leku nie jest już receptor na powierzchni komórki, lecz wybrane miejsce w DNA i RNA, kierujące syntezą białek związanych z chorobą, które ma on wyciszyć. Najbardziej zaawansowane są prace nad lekiem przeciw wirusowi HIV oraz wirusowi brodawczaka. Bardzo to optymistyczne, ponieważ dziś, dokładnie tak samo jak przed siedemdziesięciu laty, swoiste leki przeciwwirusowe nie istnieją.

Możliwości medycyny są dziś bez porównania większe niż przed siedemdziesięciu laty i nie ma w tym nic niezwykłego. Wszak czas nie stanął w miejscu, a aktywność intelektualna wielu pokoleń dociekliwych badaczy musiała przynieść efekty. Jednak z faktu, że o wiele więcej wiemy, wcale nie wynika, że gmach medycyny współczesnej stoi na innym fundamencie. To, co najważniejsze - związki między zewnętrznymi objawami choroby a procesami przebiegającymi wewnątrz organizmu - było jasne także siedemdziesiąt lat temu, choć zbyt ubogi warsztat badawczy nie pozwalał ich dokładnie opisać. A to, co najbardziej różni, moim zdaniem, medycynę współczesną od dawnej to... brak pokory. Nie dzisiejszych badaczy. Ci na ogół są świadomi, że im więcej wiemy, tym więcej pozostaje do wyjaśnienia...