Twoja wyszukiwarka

STANISŁAW KONTUREK
Z ANTYBIOTYKIEM NA WRZODY
Wiedza i Życie nr 6/1996
Artykuł pochodzi z "Wiedzy i Życia" nr 6/1996

PRZEZ KILKADZIESIĄT LAT LEKARZE ZGODNIE TWIERDZILI, ŻE PRZYCZYNĄ WRZODÓW TRAWIENNYCH SĄ STRESY I KWAŚNA WYDZIELINA ŻOŁĄDKA. W LATACH OSIEMDZIESIĄTYCH OKAZAŁO SIĘ JEDNAK, ŻE WINĘ PONOSZĄ SPIRALNE BAKTERIE.

Jak wykryć Helicobacter pylori?
Dlaczego Helicobacter pylori jest odporna na kwas?

Przewlekły wrzód trawienny żołądka. Ubytek błony śluzowej sięga do warstwy mięśniowej ściany żołądka

Bóle po posiłkach i późno w nocy, zgaga, kwaśne odbijanie, nudności, rzadziej wymioty i inne dolegliwości (np. niestrawność) to najbardziej charakterystyczne objawy wrzodu trawiennego. Powstaje on samoistnie, goi się powoli i wykazuje skłonność do nawrotów jesienią i wiosną. W istocie jest ograniczonym ubytkiem błony śluzowej, sięgającym w głąb do blaszki mięśniowej, powstającym w żołądku, dwunastnicy lub - znacznie rzadziej - w dolnej części przełyku. Wrzód trawienny może pojawić się nagle pod wpływem wstrząsu psychicznego, oparzenia lub urazów i nosi wówczas nazwę ostrego owrzodzenia stresowego, większość jednak przypadków to wrzody przewlekłe. I jednym i drugim często towarzyszą powikłania w postaci krwawienia z przewodu pokarmowego.

TROCHĘ HISTORII

O tym, że żołądek wytwarza żrącą, kwaśną substancję wiadomo już od paru wieków, ale dopiero w roku 1852 wykazano, że jest nią kwas solny. Jednak już w starożytności, kierując się intuicją, zalecano leczenie niestrawności środkami alkalizującymi - sproszkowanymi perłami, a później także kredą w płynie lub mlekiem. Naturalnie celem takiej kuracji, często skutecznej, była wyłącznie neutralizacja kwasu i dlatego niemiecki fizjolog Karol Schwarz w roku 1910 nie miał już wątpliwości, że kwas żołądkowy jest nie tylko potrzebny do trawienia, ale może być także przyczyną uszkodzeń błony śluzowej, a więc wrzodu trawiennego. On też stwierdził, że owrzodzenie błony śluzowej jest wynikiem zaburzenia wzajemnej równowagi pomiędzy agresywnie działającym kwasem a jej zdolnościami ochronnymi.

Spiralne bakterie (powiększenie 20 tys. razy) widoczne na błonie śluzowej żołądka. Hp wywołują ostre zmiany, zapalenie żołądka połączone z przejściową "grypą żołądkową". Po kilku miesiącach ostre zapalenie przekształca się w stan przewlekły, a następnie może powstać wrzód żołądka lub dwunastnicy, a nawet zmiany nowotworowe o typie proliferacji układu limfatycznego lub gruczolakoraka

Kwasowa koncepcja choroby wrzodowej zdominowała gastrologię na prawie 70 lat, prowadząc do coraz dokładniejszego wyjaśnienia roli kwasu żołądkowego w patogenezie wrzodu trawiennego. Mimo wielu sukcesów nie udało się wytłumaczyć, dlaczego większość wrzodowców ma prawidłowy poziom kwasu w żołądku, zaś ludzie z nadkwasotą nie zawsze chorują. Przede wszystkim nie potrafiono wyjaśnić, dlaczego wrzód goi się samoistnie i to bez żadnych zmian aktywności wydzielniczej żołądka, aby po paru miesiącach powrócić mimo nie zmienionej kwasowości.

Przez długi czas w badaniach zwracano uwagę głównie na czynniki zdolne do uszkodzenia delikatnej struktury komórek pokrywających błonę śluzową żołądka i dwunastnicy, a więc kwas żołądkowy i w mniejszym stopniu pepsynę oraz kwasy żółciowe. Dopiero w końcu lat siedemdziesiątych przedstawiono koncepcję "cytoprotekcji", czyli zwrócono uwagę także na zdolność komórek do samoochrony, bądź przez wydzielanie pewnych substancji śluzowo-alkalicznych, bądź przez uruchomienie innych mechanizmów ochrony, na przykład obfitego przepływu krwi przez błonę śluzową. W świetle proponowanej przeze mnie i moich współpracowników z Instytutu Fizjologii UJ koncepcji utrzymanie integralności błony śluzowej żołądka i jelit jest wynikiem wzajemnej równowagi biologicznej między czynnikami agresywnymi a protekcyjnymi. Jej zaburzenie prowadzi do uszkodzeń, początkowo płytkich, czyli nadżerek, a następnie do głębokiego, przewlekłego wrzodu z tendencją do samoistnego gojenia, ale i nawrotu, gdy równowaga znów zostanie zaburzona.

O bakteryjnym podłożu choroby wrzodowej nikt nawet nie myślał. Dawno temu utrwalił się pogląd, że kwas wydzielany przez żołądek zabija dostające się tu z jedzeniem bakterie, utrzymując względną jałowość żołądka i jelita cienkiego. Jednak w latach osiemdziesiątych Robin Warren, mało znany anatomopatolog z Royal Hospital w Perth, w zachodniej Australii, znalazł spiralne bakterie pod warstwą śluzu w świeżo pobranych wycinkach błony śluzowej żołądka i stwierdził, że szczególnie licznie występują tam, gdzie pojawiają się zmiany zapalne. Przeglądając literaturę, natknąłem się na opis takich samych bakterii odkrytych w popłuczynach żołądka człowieka już w 1886 roku przez Walerego Jaworskiego, profesora Wszechnicy Jagiellońskiej, autora pierwszego podręcznika gastroenterologii, ale niestety, jego prace poszły w zapomnienie.

Zgodnie z tzw. postulatami Kocha, aby wykazać patogenny charakter znalezionych bakterii należało udowodnić, że pod ich wpływem powstają w żołądku zmiany chorobowe. Najpierw trzeba było wyhodować bakterie w laboratorium, jednak długo to nie udawało się. Dopiero hodowla sprawdzona po pięciodniowej przerwie świątecznej, a nie jak zwykle po dwóch dniach, przyniosła spodziewany wynik. Był rok 1983. Bakterię określono ostatecznie mianem Helicobacter pylori (Hp).

Wkrótce udowodniono, że naprawdę wykazuje ona działanie chorobotwórcze. Ochotnicy, w tym także współpracownik Warrena, Barry Marshall, wypili świeżą zawiesinę Hp i w efekcie rozwinęło się u nich ostre zapalenie żołądka. Charakterystyczne, że ten ostry nieżyt trwał kilka tygodni i towarzyszył mu gwałtowny spadek wydzielania kwasu żołądkowego, a nawet bezkwas. Było to coś w rodzaju ostrej "grypy żołądkowej", która ustępowała albo samoistnie, albo dopiero po kuracji antybiotykowej.

Okazało się też, że u pacjentów z zapaleniem żołądka i wrzodem dwunastnicy częściej wykrywa się Hp. Obecnie wiadomo, że infekcja występuje u ponad 95% chorych z wrzodem dwunastnicy i 75% z wrzodem żołądka. Inne przyczyny, jak zażywanie niesterydowych leków przeciwzapalnych (np. aspiryny) czy nadmierne wydzielanie gastryny (na skutek nowotworu zwanego gastrinoma) stanowią drugorzędne czynniki patogenne w powstawaniu owrzodzeń trawiennych.

OD NADŻERKI DO RAKA

Dzięki licznym badaniom dokładnie scharakteryzowano biologię tej niezwykłej bakterii. Okazało się, że wykazuje ona silne działanie immunologiczne. Uwalnia substancje przyciągające leukocyty, które wywołują nacieki zapalne w błonie śluzowej żołądka. Uwalnia też inne czynniki aktywujące komórki układu odpornościowego, co po latach infekcji prowadzi do zaniku błony śluzowej. Ponadto różne enzymy, np. ureazę (patrz: ramka obok), a także fosfolipazę czy proteazy uszkadzające strukturę śluzu, co osłabia jego własności ochronne wobec komórek nabłonka błony śluzowej.

Kontakt Hp z komórkami nabłonka zapewniają białka zwane adhezynami, wytwarzane przez bakterie właśnie po to, aby się łatwo przyczepić do komórek. Warto przy tej okazji wspomnieć, że niektóre adhezyny szczególnie silnie wiążą się z pewnymi antygenami krwi, głównie grupy 0, co wyjaśnia częstsze występowanie wrzodów trawiennych u osób mających właśnie tę grupę.

Zetknięcie Hp z nabłonkiem błony śluzowej może też prowadzić do jego zmian degeneracyjnych i uszkodzenia komórek przez cytotoksyny, wytwarzane przez niektóre szczepy Helicobakter pylori. Są one kodowane przez dwa geny vacA i cagA. Cytotoksyny kodowane przez każdy z tych genów uszkadzają nabłonek w inny sposób, ale bakteria ma zdolność uwalniania toksyn tylko wtedy, gdy zawiera oba geny i oba są czynne.

Helicobacter pylori uszkadza błonę śluzową w różny sposób. Schemat przedstawia mechanizmy patogennego działania Hp

Na tym nie kończy się zakres patogennego działania Hp. Obecność bakterii powoduje ponadto wydzielanie leukotrienów, prostaglandyn, wolnych rodników, tlenku azotu, płytkowego czynnika aktywującego (PAF), cytokin i innych czynników. Wszystkie te substancje przyczyniają się do rozwoju zmian zapalnych w zakażonej przez Hp błonie śluzowej żołądka.

Gastroenterolodzy od dawna wiedzieli, że chorobie wrzodowej towarzyszy zapalenie błony śluzowej żołądka. Zmiany te łączono jednak z wiekiem chorego, traktując je jako jeden z objawów starzenia. Dopiero prace Warrena i Mrshalla zwróciły uwagę na tło bakteryjne. Niemal natychmiast po odkryciu Hp, obaj uczeni wyrazili przypuszczenie, że bakterie są odpowiedzialne nie tylko za rozwój zmian zapalnych, ale także wrzodu trawiennego żołądka i dwunastnicy. Już w pierwszych doświadczeniach przeprowadzonych na ochotnikach zauważyli, że bakterie wywołują ostre zapalenie, ze zmianami zwyrodnieniowymi nabłonka, a nie przewlekły nieżyt, który zwykle towarzyszy wrzodom żołądka.

Przebieg i nasilenie procesu zapalnego błony śluzowej żołądka zależy od nasilenia zmian degeneracyjnych w komórkach błony śluzowej i nacieku zapalnego w blaszce właściwej błony, a te z kolei są wynikiem działania uwalnianych przez Hp endotoksyn i cytotoksyn. Ich działanie jest długotrwałe, bowiem przeciwciała wytworzone do walki z Hp nie mogą unicestwić wszystkich bakterii ani też uniemożliwić im kontaktu z komórkami nabłonka błony śluzowej. W efekcie błona śluzowa na skutek zwiększonego uwalniania czynników wzrostowych, szczególnie epidermalnego czynnika wzrostowego (EGF), co wykazałem wraz ze swymi współpracownikami, adaptuje się do bakterii, pozostając z nimi w stanie pewnego rodzaju symbiozy.

Efektem skomplikowanych procesów biochemicznych zachodzących w żołądku pod wpływem Hp jest wzrost wydzielania żołądkowego, które po dłuższym czasie zakwasza opuszkę dwunastnicy, wywołując w niej zmiany zapalne oraz pojawienie się wysp błony śluzowej żołądka, czyli metaplazję żołądkową dwunastnicy. Na tych właśnie "wyspach" osiedlają się kolonie Hp. Pogłębiając lokalne zmiany zapalne, zmniejszają odporność błony śluzowej na uszkodzenia kwasowo-peptyczne. Tym samym sprzyjają rozwojowi uszkodzeń, początkowo powierzchownych, a później typowego, przewlekłego wrzodu trawiennego dwunastnicy. Mechanizm rozwoju wrzodu żołądka jest podobny, z zastrzeżeniem, że około 20% wrzodów umiejscowionych w tym narządzie to wynik zażywania leków działających wrzodotwórczo, takich jak niesterydowe środki przeciwzapalne (NSAID), w tym aspiryny. Hamują one cyklooksygenazę, enzym odpowiedzialny za uwalnianie prostaglandyn chroniących komórki błony śluzowej i utrzymujących odpowiedni przepływ krwi. Zablokowanie ich syntezy prowadzi do powstania nadżerek i owrzodzeń żołądka. Problem narasta, ponieważ liczba stosujących NSAID stale się zwiększa choćby dlatego, że są pomocne w profilaktyce przeciwzawałowej czy leczeniu schorzeń reumatycznych.

Niezwykle ważnym, z praktycznego punktu widzenia, dowodem, który świadczy o istotnej roli Hp w patogenezie choroby wrzodowej jest statystyka jej nawrotów. Analizując setki przypadków wrzodów dwunastnicy w Austrii, Australii, Holandii, USA i innych krajach, ustalono, że po całkowitym usunięciu bakterii antybiotykami, tylko u 1-2% chorych następował nawrót choroby. Dla porównania, co drugi chory leczony H2 blokerami, np. cymetydyną ma nawrót choroby w ciągu sześciu miesięcy, a w ciągu dwóch lat aż 95% osób.

Dzięki antybiotykom drastycznie zmniejszyła się też częstość powikłań, szczególnie krwawień z przewodu pokarmowego. Ciekawe, że częstość przedziurawienia wrzodu dwunastnicy prawie się nie zmieniła, co sugeruje, że ten rodzaj powikłań ma inne tło niż bakteryjne. Może być na przykład wynikiem zażywania NSAID.

Występowanie H. pylori w różnych grupach wiekowych, w różnych krajach

Jak już wspomniałem, infekcja Hp może po latach doprowadzić do przewlekłego nieżytu zanikowego i przeobrażenia błony śluzowej żołądka w jelitową (metaplazja jelitowa), co uważa się za stan przedrakowy. Światowa Organizacja Zdrowia przyjęła w 1994 roku, że Hp jest najgroźniejszym czynnikiem sprzyjającym rozwojowi raka żołądka. Wieloletnie badania prowadzone na Hawajach na weteranach II wojny światowej (pochodzenia japońskiego) wykazały, że osoby zainfekowane Hp są 6-12 razy bardziej narażone na raka żołądka.

Reasumując, infekcja Hp wywołuje przewlekły, powierzchowny nieżyt żołądka, który z czasem przekształca się w nieżyt zanikowy z metaplazją, stanowiącą pierwszy sygnał choroby nowotworowej. Każdy z etapów choroby może trwać wiele lat, zanim ostatecznie rozwinie się chłoniak lub gruczolakorak.

CO DRUGI Z NAS

Dziś już wiadomo, że infekcja Hp ma zasięg ogólnoświatowy. Co drugi człowiek jest zainfekowany, choć różnice geograficzne i środowiskowe są znaczne. Wykazano, że częstość występowania Hp podnosi się z wiekiem - z każdym rokiem o około 1%. W krajach rozwiniętych zakażenie rzadko występuje u dzieci, jednak już około czterdziestego roku życia zainfekowany jest co piąty człowiek, a po sześćdziesiątce co drugi. W krajach rozwijających się, o niższym standardzie socjalno-ekonomicznym, a także w Polsce i innych krajach środkowowschodniej Europy, infekcja Hp występuje dużo częściej już u dzieci, bakterię nosi w sobie co drugi dwudziestolatek i aż 90% osób sześćdziesięcioletnich. Kierowany przeze mnie zespół wykazał, że w Polsce infekcja dotyczy nie tylko żołądka, ale także jamy ustnej, szczególnie kieszonek dziąsłowych i płytek nazębnych, gdzie udało się stwierdzić obecność Hp, między innymi przy użyciu metody PCR, wykrywającej DNA bakterii. Ciekawe, że u tych chorych nawet po usunięciu bakterii z żołądka za pomocą antybiotyków, pozostały one w jamie ustnej, zakażając ponownie żołądek. W ciągu roku aż u 20% pacjentów po kuracji antybiotykowej zanotowano ponowną infekcję żołądka.

Przedstawiciele pewnych zawodów mający kontakt z przewodem pokarmowym, np. gastroenterolodzy i dentyści, a także ludzie przebywający w zatłoczonych pomieszczeniach, na łodziach podwodnych czy domach opieki społecznej, są bardziej narażeni na infekcję, co zapewne wiąże się ze sposobem przenoszenia bakterii. Istnieją dowody na to, że Hp przechodzi przez przewód pokarmowy i dostaje się do kału. Wydalona wraz z nim może utrzymywać się przy życiu w wodzie do trzech dni i następnie, "drogą brudnych rąk", z zanieczyszczoną wodą lub pokarmem wracać do przewodu pokarmowego i rozprzestrzeniać się na inne osoby. Infekcja szerzy się szczególnie łatwo wśród członków rodziny, przenosząc się z rodziców na dzieci drogą "z ust do ust" lub poprzez wspólne sztućce. Dlatego zapobieganie powinno polegać na wyeliminowaniu źródła zakażenia w rodzinie. Jeśli następuje nawrót wrzodu należałoby pomyśleć o leczeniu wszystkich, będących ze sobą w kontakcie, członków rodziny.

W ostatnich latach w krajach rozwiniętych obniża się zachorowalność i śmiertelność z powodu raka żołądka, co niewątpliwie ma związek ze zmniejszającym się zasięgiem infekcji Hp. W krajach rozwijających się - przeciwnie. Zarówno rozpowszechnienie Hp, jak i śmiertelność z powodu raka żołądka, są nadal wysokie, co pośrednio dowodzi związku infekcji z rakiem.


JAK WYKRYĆ HELICOBACTER PYLORI?

Zdolność Hp do wytwarzania ureazy jest wykorzystywana do stosunkowo prostych i skutecznych testów wykrywających bakterię.


Szybki test urazowy. Kolor czerwony oznacza obecność Hp w badanym skrawku błony śluzowej. Poniżej - schemat obrazujący podstawy testu oddechowego na obecność Hp przy użyciu znakowanego 13C- lub 14C- mocznika

Tak zwany szybki test ureazowy CLO składa się z mocznika z dodatkiem wskaźnika barwy - czerwieni fenylowej. W obecności Hp i związanej z nim ureazy, amoniak uwalniany z mocznika alkalizuje środowisko, powodując zmianę barwy z żółtej na czerwoną. Umieszczając wycinek błony śluzowej żołądka skażonego przez Hp na szkiełku z żelem, z dodatkiem mocznika i czerwieni fenylowej, obserwuje się wspomnianą zmianę zabarwienia. CLO jest tani i dostępny na naszym rynku. Lekarz wykonujący wziernikowanie żołądka może pobrać wycinek błony śluzowej i wykonać próbę, odczytując wynik bezpośrednio po badaniu, po 30 minutach, a następnie po 3 godzinach. Jeśli zaczerwienienie wystąpi dopiero po 3 godzinach, wynik uważa się za słabo dodatni, wskazujący na obecność niewielkiej liczby Hp w badanym preparacie. Czasem testy CLO, jak również badania histologiczne wycinków śluzówki, przynoszą fałszywie ujemne wyniki. Wiąże się to z "wędrówką" Hp - kiedy wydzielanie kwasu solnego ulegnie całkowitemu zablokowaniu np. przez omeprazol; bakteria przenosi się ze zwykłego dla niej miejsca bytowania w części przedodźwiernikowej, z dala od obszarów śluzówki uwalniających HCl, do trzonu żołądka. Utrudnia to wykrycie zakażenia H. pylori.

Obecność Hp można wykryć także w inny sposób. Jeśli dwutlenek węgla powstający z rozkładu mocznika jest znakowany izotopowo, daje się łatwo oznaczyć w wydychanym powietrzu, ponieważ szybko wchłania się z żołądka do krwioobiegu i dalej dostaje się do wydychanego powietrza. Nasz zespół wprowadził do tej metody pewną modyfikację - podajemy pacjentom znakowany radioaktywnie mocznik w kapsułce, a więc wprost do żołądka, a nie do jamy ustnej. Dzięki temu potrafimy precyzyjnie odpowiedzieć na pytanie, czy infekcja dotyczy żołądka czy też jamy ustnej. Jest to dziś najdokładniejsza, a zarazem najczulsza metoda wykrywania zakażenia Hp.

Jeszcze inną metodą są testy serologiczne, które wykrywają we krwi lub ślinie przeciwciała skierowane przeciw Hp.

DLACZEGO HELICOBACTER PYLORI JEST ODPORNA NA KWAS?

Wśród wielu substancji biologicznie czynnych wydzielanych przez Hp jest także enzym ureaza. Rozszczepia on mocznik, stały składnik płynów ustrojowych, w tym również soku żołądkowego, na amoniak i dwutlenek węgla. Amoniak szybko ulega uwodnieniu, tworząc jony amonowe i zasadę NH4OH, która z kolei tworzy wokół Hp osłonkę chroniącą bakterię przed uszkodzeniem przez kwas żołądkowy. Obecność ureazy jest więc nieodzownym warunkiem przetrwania Hp w kwaśnym środowisku. Wykazano na gniotobiotycznych świnkach (tzn. zwierzętach ze ściśle określoną florą bakteryjną), że szczepy Hp pozbawione ureazy giną pod wpływem kwasu solnego tak szybko, jak się to dzieje z większością bakterii. Przy okazji stwierdzono również, że u ludzi niezainfekowanych Hp występuje w żołądku znacznie więcej mocznika niż u ludzi zakażonych tą bakterią, gdyż jest przez nią szybko rozkładany. Na marginesie warto też wspomnieć, że ureazę wykryto już wcześniej w żołądku, ale przypuszczano, że jest produktem wydzielania komórek błony śluzowej.

Hp zawiera także ATP-azę, enzym, który działa jak pompa protonowa, usuwając z bakterii jony wodorowe. Chroni ją to przed uszkadzającym działaniem kwasu żołądkowego, a co ważniejsze uwrażliwia na działanie środków hamujących pompę protonową, takich jak omeprazol lub lasoprazol. Blokowanie tej pompy pozwala zmniejszyć wydzielanie kwasu żołądkowego, zwiększając działanie bakteriobójcze antybiotyków, co znalazło zastosowanie w leczeniu choroby wrzodowej.


O podobnych zagadnieniach przeczytasz w artykułach:
(01/96) JAK ŻYĆ Z 470 GENAMI?
(01/97) DROŻDŻE W KOMPUTERZE
(02/97) TRANSGENICZNA ŻYWNOŚĆ
(12/97) NIEWINNE ZŁEGO POCZĄTKI

STANISŁAW KONTUREK

Zdjęcia autora

* Więcej na temat odkrycia Hp można przeczytać w artykule M. Blasera w "ŚN" nr 4/1996.

Prof. STANISŁAW KONTUREK jest dyrektorem Instytutu Fizjologii Uniwersytetu Jagiellońskiego, a także laureatem dorocznej nagrody Fundacji Nauki Polskiej w dziedzinie medycyny, którą otrzymał za badania nad mechanizmami cytoprotekcji żołądkowej.