Twoja wyszukiwarka

BARBARA PRATZER
KOKTAJL NA HIV
Wiedza i Życie nr 10/1996
Artykuł pochodzi z "Wiedzy i Życia" nr 10/1996

Po raz pierwszy zaświtała nadzieja, że uda się usunąć HIV z organizmu zakażonych osób.

Działanie inwirazy
Polskie realia

Stało się już zwyczajem, że światowe konferencje dotyczące AIDS gromadzą nie tylko naukowców i lekarzy bezpośrednio pracujących nad tym problemem, lecz przyciągają również uwagę osób zainteresowanych polityką finansowania ochrony zdrowia w różnych krajach oraz analizujących zjawiska społeczne spowodowane istnieniem tej choroby. Międzynarodowe konferencje są też okazją do demonstrowania zniecierpliwienia i goryczy chorych oraz nosicieli HIV bezskutecznie oczekujących na pomoc, wyrażanych w formie mniej lub bardziej gwałtownych protestów i manifestacji. Jedenaste spotkanie, które zostało zorganizowane w dniach 7-11 lipca br. w Vancouver różniło się jednak od poprzednich. Odbywało się bowiem w atmosferze nadziei wywołanych wcześniejszymi doniesieniami naukowymi, świadczącymi o zdecydowanym postępie w opanowywaniu tej choroby.

POWSTRZYMAĆ LAWINĘ WIRUSÓW

Upłynęło dokładnie dziesięć lat od momentu wprowadzenia do terapii azydotymidyny (AZT), powstrzymującej replikację wirusa HIV. Mechanizm działania tego leku, znanego pod nazwami handlowymi Zidowudyna i Retrovir, polega na zablokowaniu działania enzymu odwrotnej transkryptazy, co uniemożliwia przepisywanie informacji genetycznej z wirusowego RNA na DNA, hamując tym samym pierwszy etap namnażania się wirusa po jego wniknięciu do komórki. Mimo początkowych nadziei, AZT okazała się mało skuteczna. Nowe cząstki wirusa nie tylko powstają w zawrotnym tempie - około 10 miliardów cząstek na dobę - ale też szybko się zmieniają. Dzięki zdolnościom mutacyjnym stosunkowo szybko - po kilku, kilkunastu miesiącach - w organizmie osoby zakażonej następuje zazwyczaj wyselekcjonowanie szczepów niewrażliwych na podawany terapeutyk.

Obecnie medycyna dysponuje dziewięcioma lekami zarejestrowanymi przez Food and Drug Administration, które hamują namnażanie się wirusa. Sześć z nich - oprócz azydotymidyny także dideoxycytydyna (ddC), dideoxyinozyna (ddI), didehydro-dideoxytymidyna (d4T), dideoxytiacytydyna (3TC) oraz nevirapina - hamuje pierwszy etap namnażania się wirusa. Trzy pozostałe - Saquinavir, Indinavir i Ritonavir - wprowadzone do terapii kilka miesięcy temu, należą do nowej grupy inhibitorów wirusowej proteazy, enzymu odpowiedzialnego za ukonstytuowanie się końcowej, infekcyjnej struktury wirusa. I to one właśnie stworzyły nadzieję na bardziej skuteczną pomoc osobom zakażonym. W trakcie zaawansowanych badań jest jeszcze dziewięć nowych leków, a laboratoria i przemysł farmaceutyczny poszukują następnych.

Chorzy i nosiciele HIV, zwykle dalecy od fascynacji biochemicznymi subtelnościami, mają jednak prawo spytać, co z tej obfitości wynika, skoro żaden z leków nie może uwolnić ich od wirusa. Otóż, wykorzystując co najmniej trzy inhibitory enzymów wirusowych równocześnie, można bardzo wiele osiągnąć, ponieważ leki te, mimo podobnego działania, dzięki nieznacznym różnicom w budowie opóźniają wyselekcjonowanie szczepów opornych. Na przykład podawanie AZT z 3TC powoduje, że szczepy wirusowe oporne na działanie AZT są wciąż wrażliwe na 3TC. Nabycie zaś oporności na 3TC przywraca wrażliwość na AZT.

Najbardziej racjonalną zasadą w działaniach terapeutycznych jest wyprzedzenie wirusa choć o "jeden krok". Zapewnia to podawanie leków w różnych kombinacjach. Ponieważ dziewięć leków stwarza możliwość kilkudziesięciu różnych zestawów, więc nawet uodpornienie wirusa na wszystkie trzy aktualnie podawane nie przekreśla szans na skuteczną terapię. Wystarczy wymienić składniki koktajlu lekowego.

Zdolności mutacyjne wirusa są ogromne. W ciągu roku powstaje 180 nowych generacji. Symulowane badania oparte na modelach matematycznych, wykorzystujące wiedzę o zdolnościach mutacyjnych wirusa wskazują, że zastosowanie kombinacji trzech leków antywirusowych równocześnie powinno skutecznie zahamować namnażanie się wirusa. Przynajmniej przez okres dwóch lat. Obserwacje kliniczne, jak na razie, potwierdzają wyniki uzyskane dzięki matematycznym badaniom modelowym. Piszę na razie, ponieważ najdłuższe obserwacje kliniczne nie przekraczają siedemdziesięciu dwóch tygodni.

Po podaniu koktajli lekowych udało się u wielu pacjentów zredukować namnażanie się wirusa do ilości niewykrywalnych za pomocą najbardziej czułych metod badawczych, czyli oceny ilościowej wirusowego RNA w surowicy. Jest to pierwszy krok do prawdziwego sukcesu. Pozwala on na postawienie pytania - po raz pierwszy w sposób w pełni odpowiedzialny - czy wyeliminowanie wirusa z organizmu jest możliwe? Dziś jeszcze nikt nie potrafi na nie odpowiedzieć, choć w kilku referatach przedstawionych w Vancouver można znaleźć zapowiedź rozstrzygnięcia tej kwestii. Na przykład dr Martin Markovitz z Aaron Diamond AIDS Research Center z Nowego Jorku grupie dziewięciu pacjentów, w okresie nie przekraczającym dziewięćdziesięciu dni od zakażenia, rozpoczął podawanie trzech leków: AZT w dawce 200mg - trzy razy dziennie, 3TC w dawce 150 mg - dwa razy dziennie oraz Ritonavir w dwukrotnej dziennej dawce 600 mg. Po kilkumiesięcznej terapii nie udało się wykryć wirusa w krwi osób zakażonych. Po zakończeniu rocznej terapii (sierpień 1996 roku) dr Markovitz planuje wykonanie biopsji węzłów chłonnych pacjenta, gdzie ewentualnie może ukrywać się wirus i po uzyskaniu wyniku nie wskazującego na jego obecność odstawienie leków, w nadziei, że choroba nie powróci.

Podobne wyniki, sugerujące możliwość wyeliminowania wirusa z organizmu osoby zakażonej, przedstawił trzy tygodnie wcześniej dr John Sullivan z University of Massachusetts Medical Center w Worcester podczas konferencji w Waszyngtonie. Obserwacje dotyczyły dwóch dziesięciotygodniowych niemowląt, u ktorych stwierdzono zakażenie okołoporodowe wirusem HIV. Po dziesięciomiesięcznej terapii zestawem składającym się z trzech leków, u niemowląt nie udało się wykryć wirusa w surowicy. Co więcej - zaobserwowano obniżenie się poziomu przeciwciał antywirusowych, co jest poważną przesłanką, pozwalającą sądzić o całkowitym wyeliminowaniu wirusa. Podobne obserwacje dotyczące dziewięciu niemowląt przedstawiono podczas konferencji w Vancouver przez inną grupę badaczy.

ZAATAKUJ MOCNO, ZAATAKUJ WCZEŚNIE

Faktem nie budzącym wątpliwości jest nadzwyczaj szybkie obniżenie ilości wirusa w surowicy po kombinowanej terapii z zastosowaniem inhibitorów wirusowej proteazy. Tak wynika z licznych prac przedstawionych w czasie konferencji. Żadna z nich nie dała jednak odpowiedzi na pytanie kiedy i jakim zestawem leków należy rozpocząć kurację. Tym zagadnieniom poświęcona była sesja panelowa organizowana przez International AIDS Society, która zgromadziła największą liczbę zainteresowanych. Uczestnicy dyskusji panelowej nie zajęli jednak jednoznacznego stanowiska w tych bardzo istotnych sprawach. Bezsporna była ocena monoterapii jako małowartościowej formy leczenia. Rozpocząć leczenie należy od razu od kombinacji lekowych. W rozmowach kuluarowych przeważała opinia wypowiedziana wcześniej przez Davida D. Ho z Aaron Diamond AIDS Research Center z Nowego Jorku uderz mocno, uderz wcześnie. Zaatakowanie wirusa w jak najkrótszym czasie od stwierdzenia zakażenia, zahamowanie jego namnażania przed zasiedleniem węzłów chłonnych, w okresie pełnej sprawności układu odpornościowego, być może stwarzałoby sytuację kontrolowanej równowagi pomiędzy wirusem a siłami obronnymi organizmu, nie zezwalając na rozwinięcie się pełnoobjawowego AIDS.

Zresztą wielu badaczy uważa, że należałoby wykorzystać istniejące w organizmie systemy kontrolujące zachowanie się wirusa do walki z infekcją. Jednym z nich jest Robert Gallo, współodkrywca HIV, dyrektor Institute of Human Virology w Baltimore. Jego zdaniem rolę "naturalnych obrońców" mogą pełnić chemokiny, humoralne substancje natury białkowej, produkowane przez komórki układu odpornościowego. Bezsporną rolę trzech z nich: RANTES (glikoproteiny regulującej aktywację limfocytów T z ang. Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), MIP - 1b, MIP - 2b (z ang. Macrophage Inflamatory Protein) w hamowaniu zakażeń in vitro potwierdziło wielu czołowych badaczy. Jay A. Levy z University of California w San Francisco, podzielając opinię o istotnej roli czynników naturalnych w zwalczaniu infekcji, wskazuje inne kandydatury na potencjalnych obrońców. Koncentruje uwagę na wciąż nie w pełni zbadanej substancji wytwarzanej przez limfocyty cytotoksyczne T8, występującej w zwiększonej ilości u osób, u których mimo zakażenia nie rozwija się pełnoobjawowy AIDS. Zaś Anthony Fauci kierujący National Institute of Allergy and Infectious Diseases w Bethesda zwraca uwagę na niewątpliwą rolę cytokiny o nazwie interleukina-10. Podawanie tego immunologicznego białka w ciągu kilku godzin obniża poziom wirusa w krwi pacjenta. Obiecujące wydają się też badania nad terapeutycznym zastosowaniem innego białka wytwarzanego przez układ odpornościowy - interleukiny-2.

Największe i wciąż nie spełnione oczekiwania wiąże się jednak ze szczepionką, która choćby częściowo zapobiegałaby zakażeniu lub osłabiała działanie wirusa, nie zezwalając na rozwinięcie się infekcji w chorobę. Na drodze do ich spełnienia leżą nie tylko problemy wynikające z samej natury wirusa, zwłaszcza jego skłonności do szybkich mutacji, ale także kłopoty z zorganizowaniem odpowiednio dużej grupy osób do jej testowania. Wkrótce szeroko zakrojona akcja szczepień ma się rozpocząć w Tajlandii.

JEDEN ŚWIAT, JEDNA NADZIEJA

Mimo pewnych nadziei uczestnicy spotkania w Vancouver nie skrywali swoich niepokoi zarówno natury merytorycznej, jak też moralnej. Wciąż brak odpowiedzi na pytanie, czy nieodnajdywanie wirusa w surowicy jest wystarczającym powodem do wiary w sukces? Wprawdzie współczesne bardzo czułe metody detekcji pozwalają na wykrycie zaledwie kilkunastu cząstek wirusowych w mililitrze krwi, ale istnieje przecież możliwość ukrycia się "uśpionego" wirusa w węzłach chłonnych i mózgu. Mimo niewątpliwie wysoce skutecznego zahamowania namnażania się wirusa "na obwodzie", czy możemy go zniszczyć, jeżeli ukryty jest w mózgu, do którego z trudem wnikają leki, szczególnie inhibitory proteazy? Kolejne pytania, których wagi nie można lekceważyć, dotyczą działań ubocznych stosowanych leków. Tak skuteczne działanie leków nie jest obojętne dla organizmu pacjenta. Nie wszyscy pacjenci są w stanie je tolerować, niektórzy zmuszeni są zrezygnować po krótkim okresie nieskutecznej terapii.

Zwracano też uwagę na skomplikowany reżim terapeutyczny, wymagający od pacjentów żelaznej dyscypliny, co dla wielu z nich może stanowić bardzo wielką trudność.

Obawy natury moralnej dotyczą ograniczonej dostępności leków. Barierę nie do przekroczenia dla ponad 90% osób zakażonych stanowią pieniądze. Dr Margaret Fischl z University of Miami School of Medicine, obliczyła, że koszty rocznej terapii dwuipółtysiecznej grupy pacjentów znajdujących się pod opieką szpitala, w którym pracuje, przekroczyłyby 25 mln dolarów, sumy nieosiągalnej nawet w bogatych Stanach Zjednoczonych. Dramatycznie zabrzmiał głos reprezentantki Afryki, która zauważyła, że pieniądze wydane na roczną kurację jednego pacjenta pozwoliłyby jej utrzymać rodzinę przez dwadzieścia lat. Dla mieszkańców tego kontynentu, najbardziej dotkniętego epidemią HIV, widoczny właśnie postęp w walce z AIDS nie niesie nadziei.

Jeden świat, jedna nadzieja - takie było motto konferencji w Vancouver. Niewątpliwie żyjemy na tym samym świecie, mamy podobne nadzieje i aspiracje, ale różne możliwości ich spełniania. Mimo działań edukacyjnych, popularyzujących zachowania,, bezpieczne", rozprzestrzenianie się epidemii jest tylko trochę wolniejsze. Codziennie zakaża się 8.5 tys. osób, w tym 70 % przez kontakty heteroseksualne. Pomocy oczekuje ponad dwadzieścia milionów osób zakażonych. Możliwość opanowania epidemii bez skutecznej szczepionki wydaje się mało realna. Na razie pojawiła się nadzieja dla wybranych.

Kończąc konferencję jej współorganizator dr Martin Schechter stwierdził: otwieramy nowy rozdział w historii pandemii AIDS; wiele rozwiązań, o których myśleliśmy, że są niemożliwe, teraz stały się realnie dostępne.

Za dwa lata konferencja w Genewie. To właśnie podczas tego spotkanie okaże się, czy obrady w Vancouver były naprawdę sukcesem.

INWIRAZA, ŁĄCZĄC SIĘ Z PROTEAZĄ HIV, HAMUJE NAMNAŻANIE SIĘ WIRUSA

proteaza - strzałka wskazuje miejsce aktywne inwiraza

Strukturalny model proteazy: A - przed zablokowaniem; B - po zablokowaniu przez inwirazę (Saquinavir)