Twoja wyszukiwarka

MAŁGORZATA PAWLICKA-YAMAZAKI
UCIECZKA PRZED AIDS
Wiedza i Życie nr 5/1997
Artykuł pochodzi z "Wiedzy i Życia" nr 5/1997

WIRUS NABYTEGO NIEDOBORU ODPORNOŚCI WIELOKROTNIE BYŁ BOHATEREM PIERWSZYCH STRON GAZET, ALE DOPIERO NIEDAWNO ZACZĘTO GŁOŚNO MÓWIĆ O NADZIEI NA JEGO POKONANIE.

Najnowsze relacje na temat skuteczności nowych leków, tzw. inhibitorów proteazy, oraz odkrycie roli, jaką w infekcji HIV odgrywają związki wydzielane przez komórki odpornościowe - chemokiny, wraz ze zidentyfikowaniem ich receptorów na powierzchni atakowanych przez tego wirusa białych krwinek, wzbudziły niemałe emocje. Czasopismo "Science" nowe odkrycia związane z infekcją HIV ogłosiło "Przełomowymi Odkryciami Roku", tygodnik "Time" natomiast tytułem Człowieka Roku uhonorował jednego z czołowych amerykańskich badaczy HIV - Davida Ho z Aaron Diamond AIDS Research Center w Nowym Jorku.

STŁUMIENIE ATAKU

Własności związków będących inhibitorami proteazy - unieczynniają one jeden z enzymów uczestniczących w powstawaniu białkowej otoczki wirusa, co hamuje proces jego namnażania się, a więc może powstrzymać rozwój choroby - poznano przed kilkoma laty. Jednak opracowanie leków, które spełniałyby taką rolę, nie mając zarazem poważnych skutków ubocznych, wymagało intensywnych badań (patrz: Koktajl na HIV, "WiŻ" nr 10/1996). Obecnie lekarze dysponują trzema tego rodzaju lekami. Są nimi Saquinavir, dopuszczony do powszechnego stosowania przez amerykańską agencję rządową ds. żywności i leków (FDA) w grudniu 1995 roku, jak również Ritonavir i Indinavir zaaprobowane w marcu zeszłego roku.

Wyniki klinicznych badań tych leków są niezmiernie obiecujące. U większości osób terapia kombinacją lekową wykorzystującą inhibitory proteazy jest znacznie skuteczniejsza niż wcześniej stosowane inhibitory odwrotnej transkryptazy - innego enzymu niezbędnego do namnażania się wirusa. Nowe "koktajle lekowe" obniżają poziom wirusa we krwi do wielkości niewykrywalnych, co w zasadniczy sposób wpływa na moment wystąpienia objawów AIDS.

Dane na temat skuteczności tych leków okazały się tak podnoszące na duchu, że nieoczekiwanie spowodowały bardzo niekorzystne zjawisko: nagły wzrost nowych zakażeń zwłaszcza w środowisku homoseksualistów, pilnie śledzących doniesienia na polu walki z HIV. Osoby mylnie biorące zjawisko przytłumienia infekcji za pełne wyleczenie, zaniechały zasad bezpiecznego seksu.

Znaczące obniżenie poziomu wirusa nie oznacza, niestety, pełnego zwycięstwa, zwłaszcza u osób zakażonych od wielu lat. HIV bowiem obecny jest nie tylko we krwi, przedostaje się także m.in. do węzłów chłonnych i mózgu, gdzie może przebywać, nie dając żadnych objawów przez wiele lat. A bariera krew-mózg jest dla stosowanych obecnie leków przeszkodą niemal nie do przebycia. Co więcej, wszystkie te leki działają tylko wtedy, kiedy wirusy się namnażają. Na pozbycie się jego "śmiertelnych zapasów" ciągle więc nie ma sposobu. Stąd koncepcja jak najwcześniejszego leczenia, której rzecznikiem jest wspomniany David Ho. Twierdzi on, że podanie leków tuż po zaistnieniu infekcji, jeszcze zanim wirus zdoła się osiedlić w innych tkankach, a układ odpornościowy chorego nie dozna zasadniczego uszczerbku, daje szansę na uniknięcie rozwoju objawów AIDS. Jego zdaniem szybka interwencja jest niezwykle ważna również dlatego, że obniża niebezpieczeństwo wyselekcjonowania się szczepów opornych na stosowane leki, HIV odznacza się bowiem niezwykle wysokim tempem mutacji. Prawdopodobieństwo rozpowszechnienia się mutacji warunkującej jego oporność na leki jest tym mniejsze, im niższa liczba jego cykli życiowych.

NADZIEJA W CHEMOKINACH

Właśnie ze względu na szybko pojawiającą się oporność tak ważne jest opracowanie różnych sposobów walki z HIV. Z wielkim
entuzjazmem przyjęto więc odkrycie, że pewne chemokiny działają hamująco na proces infekcji (patrz: HIV w szachu, "WiŻ"
nr 6/1996). Chemokiny to związki uczestniczące w tzw. reakcji zapalnej, będącej formą obrony organizmu przed szkodliwymi czynnikami - urazami i zakażeniami. Uwalniane przez komórki układu odpornościowego w miejscu zranienia bądź tam, gdzie doszło do inwazji wirusa czy bakterii, wiążą się z odpowiednimi receptorami - CCR5 - obecnymi na powierzchni innych białych krwinek, które uczestniczą w procesie zwalczania infekcji.

HIV atakuje takie komórki, które mają na powierzchni charakterystyczne białka - receptory CD4 i CCR5

Chemokiny są więc rodzajem chemicznego sygnału alarmowego ściągającego siły obronne na pomoc. A receptory pełnią rolę precyzyjnie nastrojonych anten wyłapujących sygnały. Od momentu wykrycia chemokin na początku lat siedemdziesiątych uważano, że mogą stać się podstawą opracowania leków przeciwko chorobom, charakteryzującym się chronicznymi stanami zapalnymi, jak reumatoidalne zapalenie stawów czy astma. Ich rola w rozwoju AIDS była nieznana aż do grudnia 1995 roku, kiedy to jednocześnie w dwóch laboratoriach - słynnego badacza HIV, Roberta Gallo oraz naukowca z Uniwersytetu stanu Maryland, Paola Lusso - stwierdzono, że wydzielane przez białe krwinki substancje, chroniące pobliskie limfocyty przed infekcją HIV to właśnie znane skądinąd chemokiny.

Ustalono, że związki te to tzw. RANTES oraz MIP 1-a i MIP 1-b. Dla wąskiej społeczności badaczy chemokin nie było tajemnicą, że białkiem powierzchniowym, do którego "zakotwiczają się" wszystkie te trzy związki jest receptor CCR5. Zależności między chemokinami i ich receptorami a HIV były jednak niejasne.

WARUNEK INWAZJI

Inny nurt badań koncentrował się na sposobie, w jaki wirus przedostaje się do atakowanych komórek. Od przeszło dziesięciu lat wiedziano, że do infekcji dochodzi wtedy, gdy białko obecne na powierzchni wirusa, tzw. gp120 łączy się z receptorem CD4 występującym na powierzchni limfocytów CD4. Ponieważ jednak nie wszystkie komórki zaopatrzone w ten receptor padały ofiarą HIV, naukowcy podejrzewali, że w grę wchodzi jeszcze inny receptor.

Chemokiny (np. RANTES) blokują receptory CCR5, uniemożliwiając HIV zakotwiczenie się i wniknięcie do komórki

Zagadkę tę częściowo rozwikłały dopiero niezwykle pomysłowe doświadczenia badaczy z zespołu Eda Bergera z Narodowych Instytutów Zdrowia (w USA), którzy skonstruowali specjalne komórki mysie naśladujące trudne do obserwacji cząstki wirusa (wyposażając te komórki w charakterystyczne dla HIV białko powierzchniowe gp120) oraz takie, które naśladowały ludzkie limfocyty (zaopatrując je w receptory CD4). Naukowcy ci wyposażyli również odporne na HIV komórki myszy z receptorami CD4 na powierzchni w różne zestawy ludzkich genów, mając nadzieję, że produkt któregoś z nich umożliwi wirusowi infekcję. Metoda ta zdała egzamin. Badaczom udało się wyizolować gen, od którego obecności zależało zakażenie i określić kodowane przez niego białko.

Nazwali je fuzyną (obecnie używa się określenia CXCR4). Dalsze badania wykazały jednak, że to nie koniec poszukiwań. Okazało się bowiem, że fuzynę wykorzystują tylko szczepy HIV-1 przeważające w późnym stadium zakażenia, kiedy dochodzi już do wystąpienia objawów AIDS. Stało się więc jasne, że w przenoszeniu zakażenia od jednej osoby do drugiej muszą odgrywać rolę inne białka powierzchniowe.

Wtedy powróciła sprawa chemokin i ich receptorów. Pod lupę wzięto białko CCR5 i aż pięć niezależnych prac opublikowanych w czerwcu zeszłego roku w pismach "Cell", "Nature" i "Science" potwierdziło decydującą rolę CCR5 w infekcji limfocytów CD4. Niedługo potem ustalono, że również dwa inne receptory chemokin - CCR3 i CCR2b - pełnią funkcję "kotwic" dla HIV.

DODATKOWE "KOTWICE"

Nie wszystkie receptory są jednak tak samo cenne. Okazuje się, że najważniejsze wśród nich to białka CCR5. Dowodzą tego dane zgromadzone przez naukowców z ośrodka Davida Ho - Aaron Diamond AIDS Research Center: Neda Landaua i Richarda Koupa, którzy badali intrygujące zjawisko odporności na infekcję osób szczególnie narażonych na kontakt z HIV. Stwierdzili oni, że u badanych osób występowała taka sama mutacja w genie kodującym receptor CCR5.

Osoby, u których wskutek mutacji w genie kodującym CCR5 limfocyty nie mają tych receptorów, są odporne na HIV

Wg "New Scientist"

Dalsze badania wykazały, że białe krwinki osób, u których mutacja ta występuje w obu kopiach genu kodującego receptor CCR5 (a więc homozygotycznych pod tym względem) nie mają w ogóle tego białka powierzchniowego. Stwierdzono także, że owa mutacja jest dość powszechna wśród rasy białej - obecnie szacuje się, że około 1% ludzi należących do tej rasy ma mutację w obu kopiach genu kodującego receptor CCR5, a aż 20% - mutację w jednym z nich. Dotychczas nie znaleziono tej mutacji u osób pochodzenia azjatyckiego lub afrykańskiego, choć i w tej grupie zdarza się odporność na HIV. Niewykluczone, że u osób należących do tej grupy występuje jakaś inna mutacja w genie kodującym receptor CCR5 lub innym, istotnym dla przebiegu infekcji.

Jeśli jakaś mutacja występuje powszechnie w danej populacji, świadczy to o tym, że zapewnia ona większą szansę przeżycia. Mutacja taka musiała działać ochronnie. Niewykluczone więc, że wykorzystywanie przez HIV receptora chemokin nie jest niczym nowym w historii zmagań gatunku ludzkiego z patogenami. Jest to zarazem doskonała lekcja skuteczności obrony przeciwko niebezpiecznym intruzom - nieproszeni goście na pewno nie wejdą do środka, jeśli nie ma żadnych drzwi. Jeśli jednak już są - należy je zatrzasnąć.

Tak właśnie mogłyby działać nowe leki przeciwko HIV: blokować receptory chemokin, a zwłaszcza CCR5. Nie mogą to być jednak same chemokiny - jest to zbyt potężny oręż układu odpornościowego, by ryzykować jego użycie. Prace nad związkami na tyle podobnymi do chemokin, że mogą połączyć się z ich receptorami, ale wystarczająco od nich odmiennymi, by nie powodować reakcji zapalnej, trwają. Inna droga poszukiwań wiedzie w kierunku substancji, które mogłyby pobudzić własne komórki organizmu do produkcji wystarczającej ilości chemokin, by uniemożliwić wirusowi infekcję. Na tej zasadzie mogłyby też działać szczepionki przeciwko HIV.

Poszukiwania takich związków prowadzi wiele ośrodków na całym świecie. Nie brak jednak sceptyków, którzy twierdzą, że z preparatami naśladującymi chemokiny nie należy wiązać zbyt wielkich nadziei. Ich zdaniem zablokowanie receptorów tych ważnych dla funkcjonowania układu odpornościowego związków może mieć bardzo poważne konsekwencje, których nie potrafimy sobie jeszcze wyobrazić. Uważają też, że kwestią czasu jest pojawienie się nowych szczepów wirusa, wykorzystujących inne niż CCR5 receptory powierzchniowe białych krwinek. A wobec nich leki te będą nieskuteczne.

RYBOZYMOWA GILOTYNA

Naukowcy jednak nie składają broni. Noblista z dziedziny chemii w 1989 roku, Tom Cech z Uniwersytetu stanu Kolorado, który nagrodę tę dostał za odkrycie tzw. rybozymów, usiłuje zaprząc je do walki z HIV. Rybozymy to takie cząsteczki kwasu rybonukleinowego, które mogą działać jak enzymy, wycinając określony fragment własnego lub innego RNA. Założona przez Cecha firma farmaceutyczna Now Ribozyme Pharmaceuticals poddaje obecnie badaniom dwa opracowane przez siebie rybozymy, które atakują sekwencje specyficzne dla HIV. Już na początku tego roku mają się rozpocząć próby kliniczne. Podobne badania zapowiadają ośrodki na Uniwersytecie stanu Kalifornia w San Diego i w Sydney w Australii.

GWAŁTOWNY WZROST ZAKAŻEŃ

Liczba osób zakażonych HIV lub chorych na AIDS na świecie (w mln)

Wg "Time"

Naukowcy sądzą, że leki te będą całkowicie bezpieczne dla ludzi, ponieważ jest niemal niemożliwe, by atakowane przez te rybozymy sekwencje występowały w RNA produkowanym przez ludzki organizm. Ich zdaniem terapia wykorzystująca rybozymy, które są zaprogramowane tak, by trafiały w kilka (7-8) miejsc wirusowego RNA, nie doprowadzi do wyselekcjonowania się szczepów opornych tak szybko jak inne, bardziej jednostronne leki.

Koncepcja terapii rybozymowej polega na wyposażeniu zaatakowanego przez HIV organizmu w "genową gilotynę", która nieodwracalnie poszatkuje genom tego wirusa. Celem ataku są komórki układu odpornościowego i do nich to właśnie naukowcy chcą wprowadzić geny kodujące rybozymy tnące materiał genetyczny HIV.

Pierwszym etapem ma być wyizolowanie z krwi zakażonych HIV chorych tzw. komórek CD34+. Są to komórki prekursorowe, z których powstają niemal wszystkie komórki krwi. Następnie za pomocą specjalnie spreparowanego retrowirusa do komórek tych zostaną wprowadzone rybozymowe geny, po czym tak zmienione komórki będą z powrotem podane pacjentom. Badania laboratoryjne dowiodły, że w potraktowanych w ten sposób komórkach CD34+ dochodzi do ekspresji pobranych genów - wykrywane są w nich określone rybozymy. Geny rybozymowe znajdowane są również w komórkach będących potomstwem zmodyfikowanych CD34+.

Gdyby metoda ta okazała się bezpieczna i skuteczna, być może wystarczyłby jeden taki zabieg, by powstrzymać namnażanie się HIV. A może nawet, aby - w formie szczepionki - w ogóle zapobiec zakażeniu. Za wcześnie jednak na takie oceny. Na razie badacze oczekują na zgodę FDA na przeprowadzenie pierwszych prób klinicznych.

CENA ŻYCIA

Kwestią ciągle nie rozwiązaną i leżącą poza gestią naukowców jest sprawa dostępności leczenia. Obecne terapie są ogromnie drogie. Nawet w bogatych Stanach Zjednoczonych na wydanie powyżej 12 tysięcy dolarów rocznie na leczenie może sobie pozwolić tylko niewielka część zakażonych HIV. Około 90% spośród 22.6 miliona zakażonych na całym świecie, którzy żyją w krajach rozwijających się, nie może nawet marzyć o nowoczesnej terapii, tym bardziej że w dzisiejszej postaci wymaga ona nieustannego stosowania. Obecnie leki trzeba przyjmować wiele razy dziennie, przestrzegając żelaznego reżimu. I tak do końca życia.

Dzisiaj bowiem nie ma jeszcze mowy o całkowitym pozbyciu się HIV. Można mieć najwyżej nadzieję na zmuszenie go do milczenia.

O podobnych zagadnieniach przeczytasz w artykułach:
(12/97) KOŃ TROJAŃSKI A... HIV
(06/96) HIV W SZACHU
(10/96) KOKTAJL NA HIV
(11/97) ODGRZEWANY POMYSŁ