Twoja wyszukiwarka

GRZEGORZ BARTOSZ
SKAZANI NA STAROŚĆ
Wiedza i Życie nr 5/1997
Artykuł pochodzi z "Wiedzy i Życia" nr 5/1997

ALEŻ TEN REDFORD SIĘ ZESTARZAŁ - STWIERDZA MELANCHOLIJNIE WIELE PAŃ PO OBEJRZENIU FILMU "NAMIĘTNOŚCI". NIESTETY... PROCES STARZENIA SIĘ NIE OSZCZĘDZA NIKOGO.

Dobrze znanym zewnętrznym oznakom starzenia się, takim jak siwienie włosów i zmarszczki towarzyszą jeszcze bardziej istotne zmiany wewnętrzne - osłabienie sprawności fizycznej, problemy z pamięcią, upośledzenie reakcji układu odpornościowego, utrudniona adaptacja do różnego typu stresów. Organizm staje się coraz bardziej podatny na działanie patogennych mikroorganizmów czy transformacje nowotworowe własnych komórek, z którymi dawał sobie radę za młodu. A wszystko to przygotowuje nieuchronnie ostateczną katastrofę. Dlaczego tak się dzieje? Czy można ten proces spowolnić, zatrzymać bądź odwrócić? Te pytania zadawane są od tysiącleci.

Starzenie się, poważny problem dla każdego z nas i dla społeczeństwa w całości, jak się wydaje ma jedynie marginalne znaczenie w królestwie zwierząt. I niech nie zwodzi nas coraz mniej energiczne machanie ogona wiernego, lecz zniedołężniałego już czworonożnego przyjaciela, ani widok zwierząt dożywających sędziwego wieku w ogrodzie zoologicznym. W warunkach naturalnych, w których istoty żywe poddane są ciągłej presji konkurencji i doboru, dla organizmów mniej sprawnych po prostu nie ma miejsca. Raczej wcześniej niż później padają ofiarą drapieżników lub przegrywają w walce o pożywienie czy terytorium z osobnikami młodszymi i bardziej sprawnymi. Ewolucja nie musiała zbytnio "martwić się" procesem starzenia.

Przyjęcie prowokacyjnej tezy Richarda Dawkinsa1, że ewolucja biologiczna to gra o przetrwanie genów, a organizmy są jedynie maszynami zapewniającymi to przetrwanie, musi prowadzić do wniosku, że trwanie jednostki ważne jest dopóty, dopóki może ona przekazywać swe geny potomstwu. Nie ma więc w zasadzie biologicznych powodów, by żyła długo po zakończeniu okresu rozrodczego. Zatem - z ewolucyjnego punktu widzenia nie szkodzi, że organizm starzeje się i że proces ten ulega wyraźnej akceleracji, gdy kończą się możliwości poczęcia potomstwa.

Przeciwko tej prostej linii rozumowania można byłoby wytoczyć wiele argumentów. Choćby taki, że gdyby nie starzenie się, organizm byłby zdolny do rozrodu, jeśli nie nieskończenie, to przynajmniej bardzo długo, zwiększając w ten sposób liczbę przekazywanych potomstwu genów. Tak, ale w realnym świecie wszystko kosztuje. Dłuższe trwanie organizmu wymaga wykształcenia wielu mechanizmów obrony przed zagrożeniami i naprawy uszkodzeń na poziomie molekularnym. A to może być bardziej kosztowne niż tworzenie organizmów mniej trwałych, ale i mniej skomplikowanych - tak jak często wygodniejsze jest posłużenie się naczyniami jednorazowego użytku podczas przyjęcia na działce czy pracy w laboratorium.

A więc jedna z możliwych odpowiedzi na fundamentalne pytanie, dlaczego się starzejemy, jest prosta i bezwględna, jak bezwzględne jest prawo doboru naturalnego: nasze długie życie nie jest potrzebne samolubnym genom. Nie takiej jednak odpowiedzi zazwyczaj oczekujemy. Interesują nas bowiem nie tyle ogólne prawidłowości ewolucji świata żywego, co mechanizmy tkwiące w naszym organizmie oraz jego komórkach. Chcemy wiedzieć, dlaczego nie możemy istnieć dowolnie długo i dlaczego z upływem czasu nasz organizm funkcjonuje coraz gorzej?

CENA NIEŚMIERTELNOŚCI

Gerontologia - nauka o starzeniu się organizmów - obfituje w najrozmaitsze hipotezy usiłujące odgadnąć przyczyny tego procesu. Niektórzy oceniają dziś ich liczbę na około tysiąc, jednak w ślad za odkryciami nauk podstawowych - biochemii, cytologii, immunologii - pojawiają się kolejne. Nie powinno to nikogo dziwić: aby zrozumieć, jak starzeje się organizm, musimy najpierw zrozumieć, jak funkcjonuje on normalnie. A wciąż wiele tu tajemnic. Uchylenie rąbka każdej z nich rodzi więc nowe idee także w gerontologii.

Hipotezy gerontologiczne wiążą starzenie się organizmu ze zmianami zachodzącymi bądź to w komórkach zdolnych do podziału (np. fibroblasty), bądź w komórkach, które nie mogą już się dzielić (np. neurony), bądź też w substancji pozakomórkowej (np. w kolagenie tkanki łącznej). W ostatnich latach zainteresowanie badaczy skupiło się - trudno powiedzieć, czy słusznie - na komórkach zdolnych do podziału.

Drożdże piekarnicze (S. cerevisiae) rozmnażają się przez pączkowanie, tak jak dwie komórki w środkowej części zdjęcia. Pozwala to na odróżnienie komórki macierzystej od potomnej. Każda komórka S. cerevisiae może wytworzyć tylko ograniczoną liczbę pączków. Oznacza to proces starzenia się komórki, analogiczny - jak się wydaje - do starzenia się fibroblastów i innych komórek naszego ciała

Fot. Grzegorz Bartosz

Inny zasadniczy podział hipotez gerontologicznych wynika z postrzegania starzenia się jako procesu z góry zaprogramowanego albo też skutku akumulacji mniej lub bardziej przypadkowych uszkodzeń organizmu i komórki. Ostatnio pisze się jednak coraz częściej, że te dwa punkty widzenia niekoniecznie się wykluczają: przypadkowe uszkodzenia mogą wyzwalać czy wspomagać zaprogramowany scenariusz.

Współczesne myślenie o starzeniu się komórek zostało ukształtowane przez odkrycie Leonarda Hayflicka i Paula S. Moorheada z roku 1961, że fibroblasty w hodowli laboratoryjnej mają ograniczoną zdolność do podziałów. Później wykazano, że prawidłowość ta dotyczy także innych normalnych linii komórkowych, i tylko komórki nowotworowe wyłamują się z tej reguły. Wcześniej panowało przekonanie, że wszystkie komórki w hodowli są nieśmiertelne i raz rozpoczętą hodowlę można prowadzić w nieskończoność.

Skoro jednak tak nie jest, to może klucz do starzenia się leży gdzieś w jądrach komórek i jest czymś w rodzaju licznika podziałów, które pozostały jeszcze komórce? Wiele poszlak wskazuje, że tak właśnie jest. Fibroblasty, komórki mięśni gładkich, śródbłonka naczyń i różne komórki nabłonkowe oraz limfocyty T zdolne są w hodowli do tym mniejszej liczby podziałów, im starszy jest dawca tych komórek. Komórki osób dotkniętych zespołem Wernera (osoby te starzeją się w przyśpieszonym tempie) dzielą się mniej razy niż komórki osób zdrowych. Liczba podziałów, do jakiej zdolne są fibroblasty różnych gatunków zwierząt, wyraźnie koreluje z długością życia tych zwierząt - komórki żółwia z Galapagos żyjącego ponad 100 lat mogą dzielić się w hodowli 130 razy, podczas gdy fibroblasty myszy, które żyją
3 lata, jedynie 10 razy. Wprawdzie zdolność komórek do podziałów w hodowli znacznie przewyższa liczbę podziałów, jakie muszą one wykonać w organizmie, tym niemniej... może chodzi o to samo podstawowe zjawisko?

LICZNIK PODZIAŁÓW

Co może być licznikiem podziałów w komórkach? Na to pytanie spróbował odpowiedzieć już w 1973 roku A. M. Ołownikow, lecz jego wypowiedź nie wzbudziła szerszego zainteresowania i dopiero na początku naszej dekady, udzielona na nowo przez innych badaczy, wywołała powszechne poruszenie (nie jest to w nauce odosobniony przypadek). Idealnymi kandydatami do roli licznika podziałów komórki są końcowe odcinki chromosomów - telomery, które składają się z wielokrotnie powtarzających się prostych sekwencji nukleotydowych (u ssaków są to powtarzające się do znudzenia sekwencje TTAGGG).

Wiele obserwacji wydaje się potwierdzać to przypuszczenie. Skrócenie telomerów stwierdzono nie tylko w komórkach hodowanych in vitro, lecz także in vivo: długość telomerów fibroblastów zmniejsza się u każdego z nas o około 15 par nukleotydów na rok, a u osób z zespołem Wernera proces ten jest szybszy. Telomery nie ulegają natomiast skróceniu w komórkach linii płciowej i w komórkach nowotworowych. Dzieje się tak za sprawą obecnej w tych komórkach telomerazy - enzymu zdolnego do wydłużania telomerów i tym samym przeciwdziałającego ich skracaniu w następstwie każdej replikacji DNA (pisaliśmy o tym w "WiŻ" nr 1/1996).

Sprawa nie jest jednak chyba aż tak prosta. Wykryto, że niektóre unieśmiertelnione linie komórek nie mają telomerazy, inne zaś wcale nie przestają się dzielić pod wpływem inhibitorów tego enzymu. Co więcej, aktywność telomerazy stwierdzono w niektórych komórkach somatycznych, dzielących się skończoną liczbę razy. Komórki drożdży Saccharomyces cerevisiae mają telomerazę, ich telomery nie ulegają skróceniu podczas kolejnych podziałów, a mimo to liczba podziałów, do jakiej zdolne są te komórki, jest ograniczona - podobnie jak w przypadku fibroblastów! Wszystko to prowadzi do wniosku, że telomeraza nie jest jedynym mechanizmem utrzymania długości telomerów, a długość telomerów jedynym wskaźnikiem informującym komórkę, ilu podziałów dokonała i kiedy musi przestać się dzielić.

Na marginesie niejako nasuwa się refleksja o związku pomiędzy ograniczeniem zdolności komórek do podziałów a powstawaniem nowotworów. Komórki normalne różnią się zasadniczo od komórek nowotworowych, zarówno jeśli chodzi o zdolności do podziałów, jak i obecność telomerazy. Może to świadczyć o tym, że ograniczona zdolność komórek zróżnicowanych do podziałów zapobiega ich niekontrolowanemu, nowotworowemu wzrostowi. Jeśli to samo ograniczenie leży również u podłoża procesu starzenia się całego organizmu, to może ów proces jest mechanizmem - i ceną - ochrony przed nowotworami? Być może, choć z drugiej strony... czy ograniczona zdolność do podziałów jest potrzebna jednokomórkowym drożdżom, którym nowotwory przecież nie grożą? Trudno jest, niestety, ułożyć tę łamigłówkę w logiczną całość.

WINNE WOLNE RODNIKI?

W roku 1956 Denham Harman wysunął hipotezę, że za starzenie się są odpowiedzialne wolne rodniki - nieuchronne, lecz niebezpieczne, pośredniki w procesach metabolicznych. Według tej hipotezy starzenie się nie jest procesem genetycznie zaprogramowanym, choć jest nieuchronne, gdyż przypadkowe uszkodzenia ważnych składników komórki muszą towarzyszyć metabolizmowi. Tak jak stopniowo, w sposób nieuchronny choć niezamierzony, niszczy się silnik samochodu w czasie długotrwałej eksploatacji. Hipoteza ta zyskała na aktualności kilkanaście lat później, kiedy odkrycie dysmutazy ponadtlenkowej zapoczątkowało intensywne badania nad występowaniem reaktywnych form tlenu w organizmach (ramka na dole strony). Reaktywne formy tlenu wchodzą w niespecyficzne reakcje ze składnikami komórek - lipidami, cukrami, białkami i kwasami nukleinowymi, uszkadzając je. Głównym źródłem anionorodnika ponadtlenkowego są w komórkach mitochondria. Im wyższa intensywność odddychania komórkowego, tym więcej go powstaje. Mimo obecności enzymów rozkładających reaktywne formy tlenu i reagujących z nimi przeciwutleniaczy, wolne rodniki ciągle bombardują komórki, powodując w ciągu doby średnio 10 000 uszkodzeń DNA w przeciętnej komórce człowieka i 100 000 uszkodzeń DNA w przeciętnej komórce szczura.

Geny przekazywane z pokolenia na pokolenie, określane umownie jako geny długowieczności, zapewniają skuteczniejszą ochronę przed zagrożeniami

Związek pomiędzy tempem metabolizmu a intensywnością wytwarzania reaktywnych form tlenu może tłumaczyć pewne intrygujące prawidłowości biologiczne stwierdzone już na początku naszego wieku. Jeśli pomnożyć ilość energii wytwarzanej przez różne zwierzęta w przeliczeniu na każdy gram masy ciała przez długość życia zwierzęcia, otrzymamy wielkość, która jest nazywana potencjałem metabolicznym. Okazuje się, że wartości potencjału metabolicznego obliczone dla tak różnych ssaków jak koń, krowa, kot, pies i świnka morska są bardzo zbliżone (około 840 kJ/g). Raymond Pearl podsumował w 1928 roku tę prawidłowość w postaci tzw. teorii "tempa życia" - długość życia zwierząt jest określona przez szybkość wytwarzania (czy też zużywania) energii przez zwierzę. Żyjesz, utracjuszu, na wysokich obrotach - żyjesz krócej, mógłby powiedzieć słoń do myszy. W zasadzie na to wygląda - ale dlaczego tak jest? Czyżby każdy organizm dysponował - mniej lub bardziej oszczędnie - pewnym zasobem tajemniczej "siły życiowej"? Dziś takie wyjaśnienie wzbudzić może jedynie uśmiech. Współczesne wytłumaczenie tej prawidłowości zakłada, że im wyższe tempo metabolizmu, tym szybciej powstają reaktywne formy tlenu, a więc i powodowane przez nie uszkodzenia.

W podobny sposób hipoteza wolnorodnikowa tłumaczy korzystny wpływ na długość życia ssaków restrykcji kalorycznej, czyli znacznego ograniczenia ilości pokarmu podawanego zwierzętom (poniżej minimum normalnego zapotrzebowania energetycznego), przy zachowaniu pełnowartościowości biologicznej pokarmu. Mówiąc bez ogródek, chodzi o ograniczone, kontrolowane głodzenie. Już w latach trzydziestych wykazano, że ta procedura - wydawać by się mogło paradoksalnie - wydłuża życie szczurów. Późniejsze badania wykazały, że dotyczy to również ryb, pajęczaków, skorupiaków, a być może i ludzi. Zdaniem zwolenników wolnorodnikowej hipotezy starzenia się, restrykcja kaloryczna wymusza zmniejszenie tempa metabolizmu i tym samym szybkość wytwarzania reaktywnych form tlenu w organizmach. Nie jest to jedyne możliwe wytłumaczenie tego efektu, jednak faktem jest, że uszkodzenia białek i DNA wywołane przez wolne rodniki są mniejsze u zwierząt głodzonych.

Jeśli wolne rodniki rzeczywiście przyspieszają proces starzenia się, to czy wystarczy zapewnić organizmowi możliwie dużo przeciwutleniaczy, by żyć dłużej? Rezerwa wobec tej, zdawałoby się, oczywistej idei ma swoje źródło w wynikach doświadczeń przeprowadzonych przez Harmana już w latach sześćdziesiątych. Twórca wolnorodnikowej hipotezy starzenia się podawał kilka przeciwutleniaczy myszom, badając, jak wpłynie to na długość ich życia.

Rezultaty nie wprawiały w zachwyt: owszem, średnia długość życia zwierząt spożywających przeciwutleniacze zwiększała się, ale maksymalna długość życia (która jest lepszą miarą tempa starzenia się) tylko nieznacznie się zmieniała. Czyżby te wyniki obalały wolnorodnikową hipotezę starzenia się? Nie, twierdzą jej zwolennicy i argumentują, że najwidoczniej organizmy przystosowują się do długotrwałego podawania przeciwutleniaczy, zmniejszając wytwarzanie własnych przeciwutleniaczy. Mamy tu, ich zdaniem, do czynienia z jeszcze jednym aspektem homeostazy ustrojowej: równowagi pomiędzy czynnikami sprzyjającymi i przeciwdziałającymi reakcjom utleniania. Zaburzamy ją podawaniem przeciwutleniaczy, ale organizm po pewnym czasie odtwarza ją. Ingerencja z zewnątrz nie jest więc łatwa.

GENY DŁUGOWIECZNOŚCI

Wiele ważnych informacji wniosły do gerontologii doświadczenia na organizmach bardzo odległych od człowieka, jednak bardzo przydatnych w badaniach procesu starzenia się, a to dzięki krótkiemu życiu, łatwości analiz genetycznych i możliwości zastosowania metod inżynierii genetycznej. Doświadczenia takie bezspornie wskazały na istnienie zarówno genów warunkujących dłuższe, jak i krótsze życie. U jednego z najczęściej stosowanych przez gerontologów zwierzątek doświadczalnych, nicienia Caenorhabditis elegans znaleziono kilkanaście genów, z których każdy wydłuża trwanie nicienia. Jeden z nich określany jako age-1 zwiększa średnią długość jego życia o 65%, a maksymalną długość aż o 110%. Kilka genów wydłużających bądź skracających "długość życia" (rozumianą jako liczba podziałów, do jakiej zdolne są komórki) zidentyfikowano także u drożdży Saccharomyces cerevisiae.

Życie muszki owocowej Drosophila melanogaster próbowano wydłużyć, tworząc owady transgeniczne, mające dodatkowe kopie genów kodujących dysmutazę ponadtlenkową lub katalazę, enzymy usuwające reaktywne formy tlenu. Nie uzyskano jednak tą drogą muszek żyjących dłużej - póki nie otrzymano organizmów transgenicznych zawierających dodatkowe kopie genów kodujących oba te enzymy. Te owady żyły już o 1/3 dłużej niż muszki "konwencjonalne".

Komplementarne dane uzyskano dla drożdży: te, które wskutek mutacji utraciły dysmutazę ponadtlenkową lub inne ważne elementy obrony przed reaktywnymi formami tlenu, zdolne są do wykonania mniejszej liczby podziałów niż szczepy wyjściowe (warto podkreślić, że te interesujące wyniki pochodzą z Zamościa, z badań zespołu prof. Tomasza Bilińskiego).

Czy te dane nie kłócą się z przedstawioną na początku wizją koalicji samolubnych genów, wykorzystujących stworzony przez siebie organizm tak długo tylko, jak długo może je powielać? Niekoniecznie. Modulacja długości życia przez poszczególne geny jest jednym z efektów ich działania, niejako ubocznym w stosunku do bieżącego regulowania funkcji organizmu. Gen age-1 oraz inne geny wydłużające życie nicienia Caenorhabditis elegans zwiększają oporność na działanie podwyższonych temperatur i promieniowania nadfioletowego, modulują też reakcje tych komórek na różnego typu stresy.

Działanie tych genów jest wielostronne, a ich efekty zależą od współdziałania z innymi genami. Z pewnością ich podstawowym zadaniem jest kontrola odpowiedzi organizmów na różnego typu bodźce zewnętrzne (między innymi stres oksydacyjny) i naprawa spowodowanych przez nie uszkodzeń. Geny te zapewniają więc lepsze, sprawniejsze reakcje organizmów będących w pełni sił życiowych. To, że zapewniają "przy okazji" dłuższe życie swym nosicielom, może mieć w przyrodzie zupełnie marginalne znaczenie.

Nasuwa się pytanie, dlaczego te geny - skoro warunkują bardziej skuteczne reakcje na zagrożenia - nie wyparły innych, konkurencyjnych względem nich genów? Prawdopodobnie dlatego, że nic nie przychodzi za darmo. Skuteczniejsze reakcje oznaczają zużycie większej części energii na obronę i naprawę, co jest równoznaczne z gorszym "zaopatrzeniem energetycznym" innych funkcji, a w wyniku tego być może przegraną w grze zwanej doborem naturalnym w sytuacjach, kiedy zewnętrzne zagrożenia nie występują.

Z subiektywnego punktu widzenia człowieka świadomego ograniczeń własnej egzystencji obraz genów przedłużających życie jako genów wielofunkcyjnych, "zainteresowanych" polepszeniem przede wszystkim jakości, a nie długości życia wydaje się jednak optymistyczny. Zwłaszcza gdybyśmy w przyszłości, posługując się technikami inżynierii genetycznej, chcieli skorzystać z ich usług. Czy będzie to kiedyś możliwe? A jeśli nawet tak, to czy uznamy to za celowe i dopuszczalne? Większość z nas z pewnością chciałaby żyć dłużej. Czy jednak z równym entuzjazmem zgodzilibyśmy się przedłużyć życie staruszki-lichwiarki, którą Dostojewski rzucił na pastwę Raskolnikowa (by nie mówić o postaciach rzeczywistych)? Jak znajdziemy środki na pokrycie kosztów opieki nad rosnącą rzeszą ludzi starych, skoro biedniejsze państwa w ogóle nie widzą dróg rozwiązania tego problemu już dzisiaj? Kto wie, czy udzielenie odpowiedzi na te pytania - jeśli zdobycze nauki umożliwią ich zadanie - nie będzie jeszcze trudniejsze niż na pytanie, dlaczego się starzejemy.

1 R. Dawkins: Samolubny gen. Prószyński i S-ka, Warszawa 1996.

Prof. GRZEGORZ BARTOSZ jest kierownikiem Katedry Biofizyki Molekularnej Uniwersytetu Łódzkiego.

O podobnych zagadnieniach przeczytasz w artykułach:
(01/96) NADZIEJE I ZWĄTPIENIA
(10/97) ZBZIKOWANY ARCHITEKT
(06/97) NASZ CZTERDZESTY SIÓDMY