Twoja wyszukiwarka

MAŁGORZATA PAWLICKA-YAMAZAKI
PRZESZCZEPIONA ODPORNOŚĆ
Wiedza i Życie nr 6/1997
Artykuł pochodzi z "Wiedzy i Życia" nr 6/1997

PRZESZCZEPIENIE SZPIKU TO CZĘSTO JEDYNY SPOSÓB LECZENIA ŚMIERTELNYCH CHORÓB UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO I NOWOTWORÓW. JEST NIEZWYKLE BRUTALNĄ INGERENCJĄ W FUNKCJONOWANIE ORGANIZMU. DAJE NADZIEJĘ POKONANIA CHOROBY, CHOĆ RYZYKO NIEPOWODZENIA JEST BARDZO WYSOKIE.

Kiedy myślimy o transplantacjach, zwykle wyobrażamy sobie przeniesienie z jednego ciała do drugiego jakiegoś narządu - serca, nerki czy płuca. Tymczasem przeszczepienie szpiku polega na przeniesieniu komórek, których nie wprowadza się bezpośrednio do miejsc, jakie zajmują w organizmie, lecz podaje dożylnie. Wraz z krwią rozprowadzane są po całym organizmie i same trafiają do jam szpikowych w kościach. Odbywają taką samą wędrówkę, jak w czasie powstawania szpiku podczas rozwoju płodowego.

Wprowadzanie obcych komórek jest zawsze ryzykowne. Ryzyko jest jednak nieporównanie większe, gdy przeszczepiane komórki mają odtworzyć cały układ odpornościowy, ten właśnie, który potrafi odróżniać własne tkanki od cudzych. W przypadku przeszczepów narządowych organizm biorcy może odrzucić narząd niedostatecznie zgodny tkankowo; natomiast w przypadku przeszczepów szpiku komórki odpornościowe dawcy mogą dodatkowo uznać za obcy organizm biorcy i "odrzucić biorcę". To najcięższe powikłanie nazwane zostało chorobą "przeszczep przeciw gospodarzowi". Może ono wystąpić także przy przeszczepianiu innych narządów - spowodowane jest obecnością w nich komórek limfatycznych dawcy - ma jednak wtedy znacznie łagodniejszy przebieg.

Bezpieczniejsze pod tym względem jest podawanie choremu własnego szpiku, często stosowane w przypadku leczenia zaawansowanej choroby nowotworowej wymagającej bardzo intensywnej chemio- lub radioterapii (np. raka piersi). Dotychczas nie wolno było dopuścić, by silnie uszkadzająca szpik terapia spowodowała nieodwracalne jego zniszczenie. Dziś te granice można przekroczyć, gdyż istnieje możliwość odtworzenia układu krwiotwórczego.

JAK ZNALEŹĆ DAWCĘ?

Największą trudność w przeszczepianiu szpiku stanowi znalezienie odpowiedniego dawcy. Ich liczba nie jest co prawda ograniczona z takich przyczyn, jakie odgrywają rolę, gdy poszukujemy dawców narządów. Znalezienie właściwego jest jednak o tyle trudniejsze, że szpik musi być identyczny pod względem antygenów zgodności tkankowej (układ ten określany jest jako HLA - z angielskiego: human leukocyte antigens, ponieważ antygeny tego układu po raz pierwszy odkryto na krwinkach białych). Wymaganie to jest dużo bardziej rygorystyczne w przypadku szpiku niż przeszczepów narządowych. Największą szansę na znalezienie odpowiedniego dawcy mają pacjenci mający rodzeństwo. Układ genów HLA ma co prawda aż pięć miliardów możliwych kombinacji - niemal tyle, ile wynosi liczba ludności całego świata - dziedziczy się jednak jako całość. Dzieci tych samych rodziców, które odziedziczą po nich te same chromosomy 6, na których znajdują się geny układu HLA, mogą być dla siebie wzajemnie dawcami i biorcami szpiku. Ponieważ są tu cztery możliwe kombinacje, szanse powtórzenia każdej z nich wynoszą 25%.

Zdarza się również, że rodzice chorego jedynaka decydują się na następne dziecko z nadzieją, że uratuje ono życie brata czy siostry. Przeszczepień szpiku można bowiem dokonywać między osobami różnej płci - w istocie wielu mężczyzn-biorców szpiku ma "kobiecą" krew (i odwrotnie), co łatwo sprawdzić hematologom, którzy badają efektywność zabiegu. Wystarczy zbadać, czy biorca mężczyzna ma we krwi komórki pozbawione chromosomu Y. Taki chimeryzm tkankowy jest najlepszym potwierdzeniem podjęcia czynności krwiotwórczej przez przeszczepiony szpik.

Szpik podany choremu dożylnie wraz z krwią trafia do jam szpikowych w kościach

Dla 1% chorych dawcą może być rodzic - zdarza się czasem, że matka i ojciec mają na jednym z chromosomów szóstej pary taki sam układ HLA i dziecko będzie z jednym z nich identyczne pod tym względem. W wyjątkowych sytuacjach, na przykład wtedy gdy zabiegom poddawane są dzieci w dobrym stanie ogólnym, lekarze mogą zdecydować o wykorzystaniu szpiku od rodzeństwa lub rodziców różniących się od niego jednym lub dwoma antygenami HLA. Postępowanie takie obarczone jest jednak dodatkowym ryzykiem i podejmuje się je tylko wówczas, gdy szanse powodzenia są wystarczająco wysokie.

Jeśli nikt z rodziny chorego nie może być dawcą - a sytuacja taka dotyczy około 70% osób oczekujących na przeszczepienie szpiku - poszukuje się dawcy obcego. Dane na temat układu HLA chorego przesyła się do międzynarodowych rejestrów dobrowolnych dawców szpiku, poszukując osoby o identycznym układzie antygenów zgodności tkankowej. Szanse na znalezienie dawcy tą metodą ma około jednej trzeciej chorych oczekujących na przeszczepienie szpiku.

Poszukiwania wiążą się z bardzo dużymi opłatami - wysokie są bowiem koszty typowania antygenów zgodności tkankowej potencjalnych dawców. Za przeszukanie kartotek płaci się kilkaset dolarów, a za pobranie i przesłanie szpiku - 20 tysięcy dolarów. Zwykle jednak usługi takie wykonuje się na zasadzie wzajemności między krajami, które prowadzą rejestry i dysponują dużą liczbą honorowych dawców szpiku. Jeszcze do niedawna droga ta była dla nas zamknięta - dopiero w 1993 roku założono w Instytucie Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN we Wrocławiu rejestr honorowych dawców szpiku liczący początkowo jedynie kilkadziesiąt osób.

Pobranie szpiku nie jest dla dawcy zabiegiem niebezpiecznym ani szkodliwym, choć zdecydowanie bardziej nieprzyjemnym niż pobieranie krwi. Przeprowadza się je zazwyczaj w znieczuleniu ogólnym. Podczas prawie dwugodzinnego zabiegu pobiera się w sumie około 1 litra szpiku, nakłuwając wielokrotnie tylne kolce biodrowe. Pod koniec najczęściej przetacza się dawcy jego własną krew pobraną 10 dni wcześniej. Nie odnotowano poważniejszych powikłań związanych z tym zabiegiem, chociaż wiadomo, że gorzej znoszą go osoby starsze, głównie z przyczyn kardiologicznych. Powikłania związane ze znieczuleniem, gorączka pooperacyjna oraz utrzymująca się przez kilka dni bolesność w miejscach nakłuć to najczęstsze przykre następstwa zabiegu, występują one jednak tylko u około jednej trzeciej osób oddających szpik. Dawca opuszcza szpital zazwyczaj następnego dnia po zabiegu. Jeśli szpik nie może być podany biorcy od razu, zamraża się go w ciekłym azocie.

Podobnie postępuje się, jeśli dawcą szpiku jest sam biorca. Różnica polega na tym, że jeśli pacjent jest chory na białaczkę, to równocześnie z chemio- i radioterapią, jakiej poddawany jest on sam, także jego szpik przed podaniem "leczy się", aby usunąć z niego komórki nowotworowe. Oczyszczanie z komórek białaczkowych przeprowadza się po usunięciu ze szpiku krwinek czerwonych. Stosuje się do tego różne metody: fizyczne (wirowanie i hipertermia), farmakologiczne (podawanie sterydów i cytostatyków), immunologiczne (wykorzystanie przeciwciał monoklonalnych rozpoznających komórki ostrej białaczki limfoblastycznej noszące na powierzchni charakterystyczny antygen Common ALL) lub metody hodowli komórkowej (podczas długoterminowej hodowli komórki białaczkowe dzielą się wolniej niż komórki zdrowe i stopniowo zanikają).

Szpik przed podaniem biorcy można również poddawać zabiegom metodami inżynierii genetycznej, co stwarza perspektywy szerszego wykorzystania komórek macierzystych krwiotworzenia dla celów terapii genowej.

WALKA O PRZETRWANIE

Ogromne niebezpieczeństwo wiążące się z przeszczepianiem szpiku dotyczy przede wszystkim przeszczepów allogenicznych. Jest to zabieg tak ryzykowny, że przeprowadzać go można wyłącznie u osób w rzeczywiście dobrym stanie. Trudny jest okres powrotu do zdrowia - zazwyczaj na podjęcie czynności układu krwiotwórczego trzeba czekać 3-4 tygodnie. Wielkim zagrożeniem jest choroba "przeszczep przeciw gospodarzowi", tym większym, im starszy jest biorca. Dlatego do niedawna przeszczepianie szpiku wykonywano tylko u osób, które nie przekroczyły czterdziestego roku życia. Obecnie niektóre formy tych zabiegów przeprowadza się nawet u osób sześćdziesięcioletnich. Wszyscy muszą jednak odznaczać się wielką siłą psychiczną, by nie załamać się podczas leczenia i wraz z lekarzami walczyć o wyzdrowienie.

Podanie choremu obcego szpiku wymaga, aby najpierw zniszczyć jego własny szpik. Tym samym pacjent pozbawiony zostaje układu odpornościowego i jest bezbronny wobec wszelkich czynników chorobotwórczych. Zniszczenie szpiku to przede wszystkim usunięcie źródła choroby, a także opróżnienie jam szpikowych. Tylko wtedy, kiedy miejsca te są wolne, mogą je zająć przeszczepiane komórki macierzyste.

Pierwszą powszechnie stosowaną metodą mającą na celu zniszczenie szpiku było jednorazowe kilkugodzinne naświetlenie całego ciała dużą dawką promieni rentgenowskich (1000 centygrejów - cGy). Następnie wprowadzono naświetlanie mniejszymi dawkami przez kolejne 3-4 dni (np. codziennie dwukrotnie po 250-300 cGy). Napromienienie, zwłaszcza jednorazowe, tak silną dawką daje objawy choroby popromiennej. Uszkadza układ pokarmowy, może spowodować zaburzenia rytmu serca, popromienne zapalenie nerek, a nawet popromienne zwłóknienie płuc lub mózgu. U dzieci następuje zahamowanie wzrostu i zazwyczaj nie wyrastają im zęby stałe. U wszystkich rozwija się zaćma. Napromieniowanie powoduje też zazwyczaj nieodwracalną bezpłodność. Dlatego coraz częściej w celu mieloablacji (nieodwracalnego zniszczenia szpiku) stosuje się środki farmakologiczne - cytostatyki, mające również działanie immunosupresyjne. Immunosupresja, czyli zahamowanie odpowiedzi odpornościowej, zwiększające tolerancję organizmu na obce tkanki, ma zapobiec odrzuceniu przeszczepu przez organizm biorcy.

Sam zabieg przeszczepienia szpiku to dożylna kroplówka trwająca kilkadziesiąt minut. Potem rozpoczyna się walka o przetrwanie. Najtrudniejszy bywa pierwszy miesiąc po zabiegu, kiedy organizm chorego jest kompletnie bezradny wobec wszelkich czynników zakaźnych. Funkcje jego sił obronnych musi przejąć medycyna. Warunek przetrwania stanowi maksymalna izolacja od wszelkich źródeł zakażeń, nawet pokarm podawany chorym musi być wyjałowiony. Często infekcje nie pochodzą jednak z zewnątrz, lecz z własnego organizmu - niegroźne normalnie bakterie (np. gronkowce naskórka), grzyby (drożdżaki lub kropidlaki) i wirusy (jak wirus opryszczki i cytomegalii) przy osłabionym układzie odpornościowym stają się śmiertelnym zagrożeniem (tzw. zakażenia oportunistyczne). Jest to sytuacja zbliżona do tej, jaka występuje w przypadku chorych z AIDS. Pierwsze zakażenie może pojawić się w ranie pooperacyjnej - miejscu, w którym cewnik dożylny służący podaniu przeszczepu wnika do ciała. Są to, niestety, również "wrota" zakażeń bakteryjnych. Powstrzymać je mają nieustannie podawane różne antybiotyki. Chory dostaje też duże dawki leków przeciwgrzybiczych oraz - nieco później - leki przeciwwirusowe.

Chory musi dostawać preparaty krwiopochodne, ponieważ nie działa jego układ krwiotwórczy. Jeśli to możliwe, podaje się krew dawcy szpiku, co ogranicza komplikacje immunologiczne i pozwala uniknąć dodatkowych zakażeń. Krew od innego dawcy przed przetoczeniem musi zostać napromieniona (dawką 2000 cGy) w celu zniszczenia limfocytów T, które mogłyby spowodować chorobę "przeszczep przeciw gospodarzowi", niezależną od powodowanej przez przeszczep szpiku. Niezwykle ważne jest utrzymanie na właściwym poziomie liczby płytek krwi, których niedostatek grozi krwotokami. Odbudowa szpiku następuje stopniowo zazwyczaj po trzech tygodniach od zabiegu. Liczba granulocytów grających najważniejszą rolę w tzw. nieswoistej obronie przed czynnikami zakaźnymi zwiększa się znacząco między 14 a 52 dniem rekonwalescencji; czas ten może skrócić podanie czynników wzrostowych przyspieszających podziały granulocytów.

Powstawanie i wędrówka komórek krwi (szpik dziecka)

Schemat według publikacji firmy SANDOZ

Do odbudowy układu krwiotwórczego wystarczy miesiąc. Aby zaś odtworzył się układ odpornościowy, potrzeba 1-2 lat, a czasami nigdy do tego nie dochodzi. Samo pojawienie się frakcji nowych komórek nie zawsze wystarczy do podjęcia przez nie funkcji obronnych. Muszą one ponownie nawiązać ze sobą współdziałanie, odtworzyć zerwane "więzi kooperacyjne". Jest to trudniejsze u biorców starszych, u których nie funkcjonuje już grasica - będąca dla limfocytów narządem "edukacyjnym", w którym uczą się one swych zadań. Trudniej też dochodzi do odbudowania odporności u biorców, którzy dostali szpik niezupełnie zgodny tkankowo. Limfocyty T, aby rozpoznać obce białko, muszą "zakotwiczyć się" na powierzchni jednej z komórek organizmu, którego bronią - muszą więc dopasować się idealnie do własnego układu antygenów HLA. Jeśli układu nie uznają za swój - nie "dostrzegą" wirusów czy bakterii atakujących komórkę.

CENA SUKCESU

Przeszczep przyjmuje się u 95% biorców. Rzadkością jest jego odrzucenie. Powszechna jest natomiast pojawiająca się około miesiąca po zabiegu choroba "przeszczep przeciw gospodarzowi". Występuje u prawie 75% pacjentów i ma różny przebieg. W postaci łagodnej, przewlekłej, może z mniejszym lub większym nasileniem utrzymywać się przez całe życie. W postaci ostrej jest najczęstszą przyczyną śmierci po tego rodzaju zabiegach. Jej obraz przypomina choroby z autoagresji - zaatakowane narządy (głównie skóra, wątroba i przewód pokarmowy) mają charakterystyczne nacieki limfocytarne i powoli ulegają martwicy. W jej leczeniu stosuje się obecnie cyklosporynę A - lek immunosupresyjny (patrz: Serce na dłoni, "WiŻ" nr 1/1996) - oraz, w przypadkach najcięższych, podawane dożylnie pojedyncze, olbrzymie dawki sterydów, które ratują życie blisko dwóm trzecim chorych w takim stanie. Podobne do groźnej dla pacjenta choroby "przeszczep przeciw gospodarzowi", a może tylko jej odmianą, jest zjawisko nazywane "przeszczep przeciw białaczce", bardzo dla chorego korzystne. Polega ono na niszczeniu przez limfocyty T dawcy komórek białaczkowych biorcy. Nie występuje oczywiście w przypadku przeszczepów autologicznych.

Najpoważniejszymi schorzeniami występującymi zwłaszcza u osób, które otrzymały szpik niezupełnie zgodny tkankowo, jest choroba zamykania żył wątrobowych oraz zespół przeciekających włośniczek. Przyczyną tych schorzeń jest zniszczenie śródbłonka naczyń wątroby lub płuc. Częste też są zaburzenia funkcji nerek spowodowane ich uszkodzeniem przez cyklosporynę. Do niedawna śmiertelne żniwo zbierało również pierwotniakowe zapalenie płuc - dzisiaj skuteczną obroną przed wywołującym je Pneumocystis carini stanowi podawany profilaktycznie sulfonamid kotrymoksozol. Dodatkowym zagrożeniem są powikłania po radio- i chemioterapii.

Decyzja o przeszczepieniu szpiku jest decyzją niezwykle dramatyczną zarówno dla pacjentów, jak i dla odpowiedzialnych za ich los lekarzy. Niektórych chorób inaczej się nie wyleczy - przeszczepienie szpiku jest wtedy jedyną szansą na wyzdrowienie. Po udanym zabiegu szpiku żyją normalnie, uczą się lub pracują i często nikt z ich otoczenia nawet się nie domyśla, że mają za sobą tak ciężkie doświadczenie. Jednak pewności sukcesu nie ma - szanse na pomyślny rezultat wynoszą 65% u dzieci z przewlekłą białaczką szpikową, a 44% u dorosłych. Oznacza to, że niemal równie prawdopodobne jest ryzyko niepowodzenia.

Przyszłością zabiegów, których celem jest odtworzenie układu krwiotwórczego, może być przeszczepianie krwiotwórczych komórek macierzystych uzyskanych z krwi obwodowej. Stwierdzono, że podanie choremu czynników wzrostowych, stymulujących podziały komórek krwi - określanych jako G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor), a także GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) - powoduje wyrzucenie ze szpiku do krwi obwodowej dużej liczby komórek krwiotwórczych. Są to co prawda czynniki zasadniczo wpływające na różnicowanie się komórek prekursorowych w wyspecjalizowane linie komórek krwi, jednak podanie do krwi obwodowej tych czynników wzrostowych zmienia ich gradient (normalnie najwyższe ich stężenie jest w szpiku), czego niejako skutkiem ubocznym jest wyrzucenie do krwiobiegu dużej liczby macierzystych komórek krwiotwórczych. Komórki te pobiera się w trakcie tzw. leukoforezy. Dzięki obecności antygenów CD34 na powierzchni tych komórek można je wydzielać z całej masy krwinek białych. Odrzucenie z frakcji wszystkich innych niż niezbędne do przeszczepienia komórki macierzyste oznacza zarazem doskonałe oczyszczenie przeszczepu z komórek nowotworowych.

Podanie chorym ze zniszczonym szpikiem - w wyniku intensywnej radio- lub chemioterapii - ich własnych komórek macierzystych umożliwia szybszą odnowę układu krwiotwórczego, choć trwają spory, czy rzeczywiście w przeszczepie obecne są wielopotencjalne krwiotwórcze komórki macierzyste, czy tylko komórki będące ich najbliższym potomstwem. Ciągle też nie wiadomo, czy podawane chorym czynniki wzrostowe nie przyspieszają wzrostu komórek nowotworowych. Metoda ta wydaje się jednak ogromnie obiecująca i z pewnością niebawem opracowane zostaną warunki jej szerokiego zastosowania.

Przeszczepianie szpiku, choć tak trudne i kosztowne, jest najbardziej opłacalną dziedziną transplantologii. Tak wynika z kalkulacji przedstawionych w amerykańskich czasopismach medycznych. Nowe perspektywy leczenia różnych chorób otwierają się dzięki wykorzystaniu płodowych komórek macierzystych uzyskiwanych podczas normalnych porodów z krwi pępowinowej. (patrz: Leczenie genami, "WiŻ" nr 9/1996). Może się okazać, że komórki te, mające większą niż macierzyste komórki krwiotworzenia dorosłych zdolność do prawidłowego funkcjonowania u tkankowo niezgodnych biorców, pozwolą pokonać ograniczenia równające się dziś często wyrokowi śmierci.


O podobnych zagadnieniach przeczytasz w artykułach:
(06/97) SZPIK JAKO LEK
(03/96) CZARNE CHMURY NAD TERAPIĄ GENOWĄ
(01/96) NIE MA JAK RODZINA
(06/97) NIEŚMIERTELNE KOMÓRKI KRWI
(12/97) SAMOBÓJSTWO GOŚCIA