Twoja wyszukiwarka

ANDRZEJ ZIMNIAK
SUPERBROŃ XX WIEKU
Wiedza i Życie nr 9/1997
Artykuł pochodzi z "Wiedzy i Życia" nr 9/1997

NA UMYTYM DO CZYSTA SZKLE JESZCZE NIKT NIC CIEKAWEGO NIE ZAUWAŻYŁ - MAWIAŁ ALEKSANDER FLEMING. PEWNEGO WRZEŚNIOWEGO DNIA ROKU 1928 Z ZAPLEŚNIAŁEJ HODOWLI GRONKOWCÓW WYIZOLOWAŁ PENICYLINĘ.

Mikroskopijny zarodnik pędzlaka Penicillium notatum przypadkowo dostał się przez okno lub ktoś przyniósł go na rękawie płaszcza i z niego rozwinęła się zwykła, biała pleśń, podobna do zwitka waty, jaką często widujemy na dżemach czy zepsutych pomarańczach. Nikt oprócz Fleminga nie zauważył, że kolonie bakterii w pobliżu pleśni częściowo się rozpuściły, a w bezpośredniej bliskości - całkowicie zanikły. Wysnuł więc wniosek, że coś jest w pleśni, co zabija bakterie. Całe życie szukał substancji, która odkażałaby organizm, nie niszcząc tkanek. Właśnie ją znalazł i wkrótce nazwał penicyliną.

Minęło jednak aż 12 lat, zanim podano pierwsze doświadczalne dawki ludziom, i jeszcze 2 lata, zanim sam Fleming dokonał spektakularnego wyleczenia śmiertelnie chorego Harry'ego Lamberta, własnoręcznie wstrzykując mu swój rewelacyjny lek. Dopiero wtedy cały świat obiegła wiadomość o odkryciu, a o bakteriobójczych właściwościach penicyliny dowiedzieli się nie tylko naukowcy.

Dziś możemy spytać, dlaczego tyle lat zostało zmarnowanych? Otóż badacze nie dysponowali wówczas taką wiedzą i takimi metodami analitycznymi jak obecnie, a penicylina okazała się związkiem mało trwałym oraz wyjątkowo trudnym do oczyszczenia i wyizolowania. Do pierwszych prób klinicznych otrzymywano ją w półtechnicznej skali, używając niepotrzebnych już basenów szpitalnych, maselnic do ręcznego mieszania mleka, starych wanien, kubłów i baniek po oleju. Tej heroicznej pracy dokonali Howard Florey i Ernst Chain z Oksfordu, oni również przeprowadzili decydujące próby na zwierzętach, poźniej na ludziach. Porcja leku, która uratowała Harry'ego Lamberta, też pochodzila z ich laboratorium. W 1945 roku wszyscy trzej Brytyjczycy otrzymali najwyższe wyróżnienie naukowe, Nagrodę Nobla.

Z lewej - przestrzenna struktura penicyliny a z prawej paciorkowce. Okrągłe, układające się w łańcuszki paciorkowce wywołały zapalenie opon mózgowych u Harry'ego Lamberta. Aleksander Fleming uratował umierającego mężczyznę, wstrzykując mu penicylinę najpierw dożylnie, a potem wprost do płynu mózgowo-rdzeniowego. Tak właśnie w sierpniu 1942 roku rozpoczęła się era antybiotyków

Fot. EAST NEWS

Od czasów Fleminga rodzina antybiotyków znacznie się powiększyła i obejmuje wiele grup związków bardzo różniących się budową chemiczną. Są to, poza grupą penicylin, blisko z nimi spokrewnione cefalosporyny i monobaktymy, następnie tetracykliny, ryfamycyny, antybiotyki aminoglikozydowe, makrolidowe, polipeptydowe, polimiksyny i inne. Przeważającą większość antybiotyków otrzymuje się w procesach fermentacyjnych podobnych do opisanego na następnej stronie, z tą różnicą, że inne są gatunki stosowanych pleśni.

Mimo dużej liczby dostępnych obecnie antybiotyków czołowe laboratoria świata, głównie w znaczących koncernach farmaceutycznych, wciąż poszukują nowych rodzajów związków o aktywności antybiotycznej lub pracują nad pochodnymi już istniejących.

Trochę anegdotyczna, choć prawdziwa, jest historia wielkiej amerykańskiej firmy Squibb, która zainwestowała setki tysięcy dolarów w poszukiwania prowadzone z rozmachem na całym świecie. Efekty okazały się mizerne, aż w końcu ekipa znalazła obiecującą grzybnię... w lasku, tuż za płotem, ogradzającym firmowe zakłady.

W podobnych przypowieściach, traktujących o uzyskaniu wysoce produktywnej pleśni z kuchennej ścierki lub zapomnianego w piwnicy buta, może kryć się sporo prawdy. W środowisku człowieka gromadzi się sporo substancji odpadowych, które stanowią często doskonałą pożywkę dla wielu gatunków mikroskopijnych grzybków.

Warto spytać, po co nam tyle rodzajów antybiotyków, skoro stara poczciwa penicylina G wciąż może być z powodzeniem stosowana, a jej pochodne, jak ampicilina czy syntarpen, podaje się doustnie, w sposób wygodny dla pacjenta? Otóż sprawa nie jest taka prosta. Penicylina G nie niszczy wszystkich gatunków bakterii. Chemicy i farmaceuci z powodu nabywania przez bakterie oporności na poszczególne antybiotyki są zmuszeni do poszukiwania nowych pochodnych półsyntetycznych, a także zupełnie nowych klas związków o aktywności antybiotycznej. Na te antybiotyki bakterie jeszcze nie zdążyły się uodpornić, więc można stosować je... do czasu. Potem znów trzeba będzie szukać nowych.

Głównym czynnikiem, warunkującym powstawanie oporności bakterii na antybiotyki, są tzw. plazmidy, znajdujące się w cytoplazmie komórkowej poza chromosomami (ryc. 1). Plazmidy, będące w istocie kawałkiem kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA), zawierają geny i mogą kodować białka, na przykład enzymy typu beta-laktamaz, rozkładające penicyliny. Bakterie, wytwarzające duże ilości enzymów, unieczynniających antybiotyk, zyskują na niego oporność. Do innych mechanizmów, uniemożliwiających pożądane działanie antybiotyku, zalicza się zmniejszenie jego zdolności przenikania przez błonę komórkową lub zmiany w strukturze receptorów komórkowych. Ogólnie można powiedzieć, że bakterie wzajemnie "zarażają się" opornością na antybiotyki na drodze wymiany plazmidów.

Ryc. 1. W komórkach bakterii występuje pozachromosomalny materiał genetyczny, tzw. plazmidy. Podczas koniugacji, czyli wymiany materiału genetycznego między bakteriami, wymianie ulegają także plazmidy. Jeśli plazmidy pochodzące z jednego szczepu bakterii zawierają gen oporności na antybiotyk, np. kodujący beta-laktamazę i przedostaną się do komórek innego szczepu, lub nawet gatunku bakterii, to oporność zostanie przeniesiona. Przemieszczanie plazmidów między komórkami bakterii może także zachodzić podczas transformacji (pobierania materiału z uszkodzonych bakterii) lub transdukcji (przenoszenie plazmidów przez bakteriofagi). Oporność, uzyskana względem całej grupy antybiotyków o podobnej budowie, zwana jest opornością krzyżową, a antybiotyków o podobnym mechanizmie działania - równoległą

Podstawową cechą wszystkich antybiotyków (z wyjątkiem antymetabolitów, czyli chemioterapeutyków przeciwnowotworowych) jest niewielka toksyczność wobec ustroju pacjenta, natomiast wysoka toksyczność wobec chorobotwórczej bakterii, choć w praktyce różnie to bywa - streptomycyna może upośledzać słuch, tetracykliny mocno obciążają nerki, a penicyliny, podane iniekcyjnie, czasem powodują wstrząs anafilaktyczny, czyli ciężką zapaść (żeby tego uniknąć, trzeba wcześniej wykonać próby podskórne). Zazwyczaj jednak antybiotyk nam nie szkodzi. A jaki jest mechanizm unicestwienia bakterii?

Pod wpływem antybiotyków beta-laktamowych, a więc penicylin, cefalosporyn i monobaktamów, a także innych, mniej znanych, jak np. wankomycyna, następuje zahamowanie syntezy bakteryjnej błony komórkowej. Efektem jest całkowity rozpad bakterii, spowodowany procesem wyglądającym jak rozpuszczenie błon komórkowych (tzw. liza). Masowy rozpad bakterii, związany z uwalnianiem dużych ilości toksyn, może nawet spowodować pogorszenie stanu chorego (tzw. odczyn Herxheimera).

Ryc. 2. Test na rodzaj bakterii, tzw. szereg biochemiczny. W poszczególnych pojemnikach znajdują się roztwory różnych odczynników, ewentualnie z dodatkiem wskaźników barwiących. Odczynniki te są przetwarzane przez różne gatunki bakterii w różny sposób, np. niektóre powodują fermentację glukozy lub laktozy, inne w środowisku, w którym zostały umieszczone, powodują wydzielanie siarkowodoru, rozkład mocznika lub wytwarzanie indolu. Niektóre gatunki w ogóle nie wchodzą w interakcje z nowym środowiskiem chemicznym i w tych przypadkach nie obserwuje się zmian. Powstałe produkty albo mają własne zabarwienie, albo tworzą barwne produkty ze wskaźnikiem. Kombinacja kilkunastu barwnych efektów lub ich braku pozwala zwykle zidentyfikować gatunek bakterii

Ryc. Krzysztof Płuciennik

Inny mechanizm działania wykazują antybiotyki aminoglikozydowe i nystatyna - dezorganizują one funkcje błony komórkowej. Nystatyna, która niszczy głównie grzyby, usuwa cząsteczki steroidów z błon, pozostawiając wolne kanały, przez które uchodzą metabolity istotne dla życia mikroorganizmu. Pod wpływem aminoglikozydów ulega zaburzeniu synteza bakteryjnych białek - produkowane są związki o niewłaściwej sekwencji aminokwasów, a więc nieprzydatne. Podobny mechanizm działania wykazują także tetracykliny.

Bakteria może być również zniszczona w wyniku zahamowania syntezy jej kwasów nukleinowych, co w konsekwencji także uniemożliwia syntezę potrzebnych do życia białek, np. enzymów. Terapia z zastosowaniem ryfamycyn powoduje zaburzenia w transkrypcji DNA.

W idealnym przypadku opisane procesy powinny zachodzić wybiórczo w organizmach bakteryjnych ze względu na odmienną ich budowę i funkcje na poziomie molekularnym, natomiast błony komórkowe i kwasy nukleinowe w ustroju człowieka powinny pozostawać w kontakcie z antybiotykami nie naruszone. Niestety, żaden antybiotyk nie jest całkowicie specyficzny. Problemy wynikają z tego, że ludzkie mitochondria pod wieloma względami przypominają bakterie. Mitochondrialne rybosomy mogą być w pewnym stopniu hamowane przez antybiotyki, działające na rybosomy bakterii.

Intuicja podpowiada, że im szerszy zakres działania, tzn. im antybiotyk więcej niszczy gatunków bakterii, tym jest to lepszy specyfik. Nic bardziej błędnego! Antybiotyk doskonały powinien niszczyć tylko namnażający się chorobotwórczy szczep bakterii, nie atakując żadnych innych drobnoustrojów. Ponieważ jednak doskonałe leki nie istnieją, antybiotyki o szerokim spektrum działania dodatkowo powodują wyniszczenie jelitowej fizjologicznej flory bakteryjnej, zaburzając procesy trawienia i przyswajania składników pokarmowych. Podczas długotrwałego leczenia, np. tetracyklinami, może dojść do zachwiania równowagi i rozwoju grzybic lub opornych na antybiotyk bakterii patogennych w wyniku braku konkurencji ze strony przetrzebionych symbiontów (lekarze nazywają to zjawisko nadkażeniem; często jest ono bardzo niebezpieczne).

Ryc. 3. Antybiogram. Na rysunku widać sześć krążków papierowych, nasyconych różnymi antybiotykami. Środkowe koliste pole zajmuje hodowla badanych bakterii, natomiast w zewnętrznym pierścieniu umieszczono hodowlę bakterii kontrolnych, wobec których aktywności stosowanych w teście antybiotyków są znane. Jaśniejsze pola oznaczają strefy zahamowanego rozwoju bakterii; z wielkością tych stref na środkowym polu wynika przydatność poszczególnych antybiotyków w zwalczaniu hodowanych bakterii, a strefy hamowania bakterii znanego gatunku w zewnętrznym pierścieniu stanowią kontrolę oczekiwanej aktywności użytych antybiotyków. Lekarz otrzymuje z laboratorium antybiogram w postaci opisu, zaliczającego badane bakterie do wrażliwych, średnio wrażliwych i niewrażliwych na poszczególne antybiotyki

Ryc. Krzysztof Płuciennik

Optymalnym rozwiązaniem byłoby zastosowanie antybiogramu przed każdym podaniem antybiotyku, czyli pobranie materiału od pacjenta, wyhodowanie z niego szczepu chorobotwórczych bakterii i wybór odpowiedniego, selektywnie aktywnego i mało toksycznego antybiotyku. Jeśli jest to niemożliwe, na przykład dlatego, że lek trzeba podać natychmiast, lub też brak odpowiedniego zaplecza laboratoryjnego, antybiotyk dobiera się na podstawie objawów. W takiej sytuacji stosuje się dla większej skuteczności leki o szerokim zakresie działania, co może powodować nadkażenia, grzybice, a przede wszystkim - powstawanie szczepów opornych. Zbyt często kurację antybiotykami przyrównać można do polowania na wilki, podczas którego likwiduje się watahę, przy okazji paląc cały las.

Wyobraźmy sobie taki, bardzo prawdopodobny scenariusz: symbiotyczne bakterie z przewodu pokarmowego uzyskują oporność na świetny antybiotyk nowej generacji, a po jakimś czasie przekazują ją agresywnemu szczepowi drobnoustrojów, atakującemu nasz organizm. Teoretycznie doskonały antybiotyk staje się wtedy dla nas całkowicie bezużyteczny. A więc dobra rada: nie nadużywajmy antybiotyków w czasie przeziębień, zachowajmy je na ten moment, kiedy będą naprawdę potrzebne.

ANDRZEJ ZIMNIAK, doktor nauk chemicznych, jest adiunktem na Wydziale Farmaceutycznym warszawskiej Akademii Medycznej.

O podobnych zagadnieniach przeczytasz w artykułach:
(11/97) WALKA O PRZETRWANIE