Twoja wyszukiwarka

BARBARA PRATZER
SAMOBÓJSTWO GOŚCIA
Wiedza i Życie nr 12/1997
Artykuł pochodzi z "Wiedzy i Życia" nr 12/1997

SZANSĘ NA PRZEŻYCIE MA DZIŚ CO DRUGI CHORY PO PRZESZCZEPIENIU SZPIKU KOSTNEGO. CZY CHYTRA SZTUCZKA GENETYCZNA, ZMUSZAJĄCA DO SAMOBÓJSTWA KOMÓRKI, KTÓRE NISZCZĄ ORGANIZM BIORCY, DA SZANSĘ WIĘKSZOŚCI CHORYCH?

Decyzja o przeszczepieniu szpiku zawsze jest pełna dramatyzmu. Po pierwsze, trudno znaleźć odpowiedniego dawcę (chyba że ma się liczne rodzeństwo), po drugie, zabieg trzeba przeprowadzić w okresie remisji choroby, kiedy gdzieś tam w podświadomości chorego kiełkuje nadzieja na wyzdrowienie, po trzecie wreszcie, szansa na sukces jest równie prawdopodobna, jak porażka. A ta oznacza odebranie nawet tych kilku lat, które los zwykle daruje chorym w przypadku naturalnego, nie zakłóconego interwencją hematologa rozwoju choroby.

Retrowirusowe wektory wprowadzają do limfocytów T dwa dodatkowe geny - kodujący enzym kinazę tymidynową oraz białko receptorowe osiadające na powierzchni komórki

Choć zabieg ten coraz częściej stosuje się dziś u osób, którym zniszczono szpik bardzo silną dawką leków (wszak ratującą im życie zagrożone zaawansowanym procesem nowotworowym), to jednak wciąż najliczniejszą grupę stanowią pacjenci z chorobami krwi, przede wszystkim białaczkami. Nie zdarzają się one bardzo często - dotyczą około 3% populacji - szczególnie przykre jest jednak to, że z zaciekłością atakują najmłodszych. Białaczki to najczęściej występująca postać nowotworu wśród dzieci i nastolatków do 15 roku życia - stanowią aż jedną trzecią wszystkich chorób nowotworowych w tej grupie wiekowej.

Przeszczepienie szpiku rodzi wiele bardzo poważnych zagrożeń dla biorcy (pisaliśmy o tym szerzej w artykule Przeszczepiona odporność, "WiŻ" nr 6/1997). Jednak największym, śmiertelnym zagrożeniem jest choroba nazywana "gość przeciw gospodarzowi", w skrócie GVHD (od angielskiej nazwy Guest Versus Host Disease). Ta swojsko brzmiąca nazwa trafnie oddaje jej istotę. Przeszczepiony szpik, który, jak dobrze wiadomo, jest źródłem komórek układu odpornościowego, chroniącego organizm każdego z nas przed intruzami, czuje się niezręcznie w obcym ciele, więc próbuje się go pozbyć. To tak, jakby gość zaproszony do czyjegoś domu starał się nim zawładnąć, wyrzucając gospodarza za drzwi.

Kłopoty z "gościem" ma aż trzy czwarte wszystkich osób po przeszczepieniu szpiku, a zdarzają się tym częściej i są silniejsze, im biorca jest starszy. Choroba ma przebieg ostry albo przewlekły. Ta pierwsza postać zwykle pojawia się cztery tygodnie po zabiegu, druga rozpoczyna się później, ale może towarzyszyć choremu przez całe życie. Co prawda, wiadomo, że fundamentalną rolę w jej powstawaniu odgrywają limfocyty T - komórki odpornościowe, które rozpoczynają każdy atak sił obronnych organizmu, ponieważ to one właśnie potrafią odróżnić swoje od obcego - dotychczas nikt jednak nie wyjaśnił dokładnie, w jaki sposób ten proces przebiega.

Dojrzałe limfocyty T, bezustannie krążące w tkankach w poszukiwaniu obcych antygenów, rozpoczynają akcję obronną, w wyniku której rozwija się choroba "gość przeciw gospodarzowi"

Rozpoznanie GVHD opiera się na objawach klinicznych oraz mikroskopowym obrazie zaatakowanych narządów, których wycinki pobiera się długą, cienką igłą. Choroba w postaci ostrej manifestuje się potężnymi naciekami limfocytarnymi, które niszczą strukturę narządu. Najczęściej jest to wątroba, przewód pokarmowy, skóra, i to w przypadku obu postaci choroby. Dlaczego akurat te narządy? Na to pytanie nikt nie umie nadal odpowiedzieć. Obraz mikroskopowy ostrej postaci GVHD bardzo przypomina dramatyczną sytuację, dobrze znaną chirurgom-
-transplantologom - ostre odrzucenie przeszczepionych narządów przez układ odpornościowy biorcy. W przypadku zaś choroby przewlekłej nieodparcie nasuwa się inne skojarzenie: z chorobami z autoagresji - twardziną czy autoagresyjnym zapaleniem wątroby. Rokowanie jest wtedy o tyle dobre, że nie grozi choremu szybka śmierć, tak jak w przypadku ostrej postaci GVHD. Leczenie polega na podawania leków obniżających odporność, ale wyniki doprawdy trudno dziś uznać za satysfakcjonujące.

Gdyby udało się pokonać chorobę "gość przeciw gospodarzowi", można by uratować wiele istnień ludzkich. Nie tylko dlatego, że wyraźnie wzrosłoby prawdopodobieństwo udanego zabiegu u chorych, którym dziś przeszczepia się szpik, ale też dlatego, iż wzrosłaby ich liczba. Dostaliby swoją szansę i ci pacjenci, którzy na razie nie mogą nawet marzyć o takim leczeniu, na przykład ze względu na zbyt zaawansowany wiek.

Stosując wyrafinowane techniki immunologiczne, spośród gromady innych można wyłowić te limfocyty T, które włączyły w swój materiał genetyczny obce geny

Nic dziwnego, że próby opanowania GVHD trwają od dawna. Na przykład od pewnego czasu oczyszcza się przeszczepiany szpik z dojrzałych limfocytów T, tych samych, które rozpoczynają atak na gospodarza. Wiadomo - nie ma agresora, nie będzie ataku. Niestety, to proste i bardzo logiczne założenie tylko częściowo sprawdza się w praktyce. W pozbawionym obrońców organizmie wzrasta niebezpieczeństwo wystąpienia ciężkich, niemożliwych do opanowania infekcji, a także choroby nowotworowej - wznowienia tej, którą ledwo co wyleczono lub rozwinięcia się nowej, na przykład chłoniaków wywołanych wirusami. Ratunkiem staje się szybkie wstrzyknięcie limfocytów T, pochodzących z organizmu dawcy szpiku, ale wtedy natychmiast wzrasta zagrożenie GVHD. I tak koło się zamyka.

Claudio Burginon, hematolog z Instytutu Naukowego św. Rafaela w Mediolanie, zabrał się do tej sprawy zupełnie inaczej. Postanowił tak zmodyfikować limfocyty T, żeby na polecenie lekarza same popełniły samobójstwo natychmiast po tym, kiedy rozpoczną atak na gospodarza. Aby jednak zrealizować ten pomysł, jakby żywcem wyjęty z powieści kryminalnych, trzeba było wyposażyć limfocyty w odbiornik wykonujący polecenia lekarza sprawnie, bezbłędnie i natychmiast. Doskonale spełnił te oczekiwania gen kodujący enzym kinazę tymidynową, który mają wirusy Herpes simples, dobrze nam wszystkim znani sprawcy opryszczki. Pod warunkiem, że polecenie dociera do niego za pośrednictwem leku przeciwwirusowego - gancyklowiru. Lek ten, stosowany często u chorych na AIDS, ma bowiem zdolność przekształcania się pod wpływem tego enzymu w śmiertelną dla komórki truciznę.

Pierwszy krok sprawdzający tę ideę został wykonany w hodowlach komórkowych. Pomyślny rezultat zachęcił do prób na zwierzętach. A kiedy okazało się, że limfocyty z genem śmieci popełniają samobójstwo także w żywym organizmie, konkretnie u myszy, przyszedł czas na próby u ludzi. Pierwszych 12 pacjentów poddano takiemu leczeniu w 1993 roku. Wszyscy oni mieli komplikacje po przeszczepieniu szpiku, polegające bądź na ponownym rozwoju nowotworu, bądź na pojawieniu się nie występującego wcześniej chłoniaka. Wstrzyknięto im więc dojrzałe limfocyty pobrane od dawcy szpiku, które wyposażono oczywiście w dodatkowy gen. Okazało się, że tak zmodyfikowane mogą żyć nawet rok, walcząc zaciekle z nowotworem. W tym czasie nastąpiła całkowita lub częściowa remisja choroby u pięciu pacjentów.

Podany lek przeciwwirusowy, gancyklowir, przemienia się pod wpływem kinazy tymidynowej w silną truciznę uśmiercającą limfocyty T, które niszczą narządy osób po przeszczepieniu szpiku kostnego

U trzech spośród pierwszej dwunastki wystąpiły jednak objawy choroby "gość przeciw gospodarzowi". Była więc okazja do naciśnięcia "guzika śmierci". Po zaaplikowaniu gancyklowiru dwóch pacjentów całkowicie i szybko wyleczono, u trzeciego choroba wyraźnie straciła impet, a mocno osłabiona nie groziła już tym, co najgorsze. Lekarze z innych ośrodków, choć wyraźnie zafascynowani pomysłem Burginona, zadali sobie jednak pytanie, dlaczego nie wszyscy trzej zostali w pełni wyleczeni. Podejrzewają, że część limfocytów nie przyjęła genu śmierci, ale, oczywiście, trzeba będzie to dokładnie sprawdzić.

I tu dochodzimy do drugiej, nie mniej istotnej, części pomysłu naukowców z Mediolanu. To, co tak prosto i logicznie przedstawia się na papierze, zwykle wcale nie jest takie łatwe do wykonania. Nieraz już uczone gremia przedstawiały wymyślone przez siebie schematy terapii genowej, które jednak w trakcie realizacji nie spełniały pokładanych w nich nadziei. Rzecz w tym, że włączenie dodatkowego genu w materiał genetyczny komórki jest zadaniem bardzo skomplikowanym - tzw. wektory, które mają wprowadzić te geny, nie są zbyt wydajne, a do tego wszystkiego komórki z dodatkowym genem często nie przekazują go swemu potomstwu. W tym przypadku przynajmniej ten drugi problem odpada, nie chodzi bowiem o to, żeby gen na stałe produkował wirusowy enzym, lecz by wykonał swoje doraźne zadanie.

W każdym razie cały świetny pomysł kuracji anty-GVHD prysnąłby jak mydlana bańka, gdyby tylko niektóre limfocyty T posłusznie wykonywały polecenie lekarza. Aby do tego nie dopuścić, Burginon wyposażył limfocyty w dwa dodatkowe geny - oprócz genu śmierci w gen-drogowskaz. Koduje on białko receptorowe, które zawsze usadawia się na powierzchni komórki i daje się łatwo zidentyfikować in vitro. Efekty tej procedury są doprawdy imponujące. Chory otrzymuje tylko te limfocyty, które przyjęły obce geny, bo można je przed wstrzyknięciem wyłowić spośród innych.

W prasie naukowej nie brak nadzwyczaj pochlebnych opinii o wynikach pracy Burginona. Mówi się, że jest to jeden z bardzo nielicznych przykładów terapii genowej, która naprawdę może się przydać w klinice. Sam pomysłodawca, choć oczywiście wierzy w jej skuteczność, przystąpił do organizowania badań na skalę europejską, bo tylko tak szeroko zakrojone próby odpowiedzą na pytanie o jej rzeczywistą wartość. Ma nadzieję rozpocząć je jeszcze w tym roku.

Fot. BE&W