Twoja wyszukiwarka

JÓZEF DULAK
ZAGŁODZIĆ RAKA
Wiedza i Życie nr 6/1998
Artykuł pochodzi z "Wiedzy i Życia" nr 6/1998

NOWOTWÓR TO NIE TYLKO KOMÓRKI ZBUNTOWANE, ALE TAKŻE ZDROWE. TWORZĄ ONE NACZYNIA KRWIONOŚNE, DZIĘKI KTÓRYM GUZ OTRZYMUJE TLEN I SUBSTANCJE ODŻYWCZE, MOŻE WIĘC BEZ PRZESZKÓD ROSNĄĆ. A GDYBY TAK ODCIĄĆ ZAOPATRZENIE, POWSTRZYMUJĄC ROZWÓJ NACZYŃ KRWIONOŚNYCH? OTO OBIECUJĄCY SPOSÓB NA NOWĄ TERAPIĘ PRZECIWNOWOTWOROWĄ.

Pierwszym krokiem w walce z nowotworem jest operacyjne usunięcie głównego skupiska chorych komórek. Jeśli nie jest to możliwe, a także wtedy, gdy podejrzewa się mikroprzerzuty, rozpoczyna się długą i często bardzo nieprzyjemną dla pacjenta chemioterapię bądź radioterapię, czyli naświetlanie chorych miejsc odpowiednio dobranymi dawkami promieni. Olbrzymim problemem jest jednak stopniowe pojawianie się w trakcie leczenia komórek opornych [o zjawisku oporności na leki pisaliśmy szerzej w artykule Walka o przetrwanie, "WiŻ" nr 11/1997]. Niektóre rodzaje nowotworów, na przykład czerniak czy rak prostaty, są z natury słabo wrażliwe na stosowane leki. Inne, na przykład drobnokomórkowy rak płuc, w początkowym okresie chemioterapii wyraźnie się zmniejszają, lecz po jej zakończeniu odradzają się - to oporne komórki, które przetrwały czas podawania leku, zaczynają się mnożyć i guz wraca do swoich pierwotnych rozmiarów, a nawet osiąga większe.

Kolejne tury terapii nie na wiele się zdają - wyselekcjonowane komórki oporne nie reagują już na stosowane leki. Dodatkowym problemem są efekty uboczne związane z działaniem leków na zdrowe komórki organizmu. Często dochodzi do wypadania włosów, uszkodzenia komórek szpiku kostnego, nerek, przewodu pokarmowego, co wymaga stosowania dodatkowych środków łagodzących te objawy. Co najgorsze, wspomniane efekty uboczne nie ustępują w trakcie terapii, bowiem, w przeciwieństwie do komórek nowotworowych, zdrowe komórki nie uodparniają się na chemioterapeutyki.

Badania opublikowane w ostatnich miesiącach pozwalają jednak żywić nadzieję, iż uda się znaleźć takie leki, które potrafią skutecznie zahamować rozwój nowotworu, a zarazem uniemożliwią wyodrębnienie się klonów komórek opornych na leczenie. Optymizm związany jest z doświadczeniami, w których podjęto próby zahamowania podziałów nie komórek zbuntowanych, lecz normalnych, a konkretnie śródbłonka naczyń krwionośnych.

Śródbłonek stanowi najbardziej wewnętrzną warstwę ściany naczyń, wyścielającą tętnice, żyły i naczynia włosowate. Powstawanie nowych naczyń (angiogeneza) rozpoczyna się właśnie od pobudzenia podziałów tych komórek. Angiogeneza jest niezbędna do prawidłowego gojenia się ran, jest również konieczna, by doprowadzić tlen do niedokrwionych części organizmu, na przykład do ściany serca po zawale. Jest ona jednak także częścią procesu nowotworowego - bez wytworzenia naczyń krwionośnych guz nowotworowy mógłby osiągnąć tylko niewielkie rozmiary. Niedostatek tlenu we wnętrzu guza stymuluje syntezę substancji pobudzających angiogenezę, m.in. naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF), co w efekcie umożliwia rozwój nowotworu.

Komórki śródbłonka, nawet te występujące w nowotworach, są jednak nadal komórkami normalnymi, nie podlegającymi szybkim zmianom genetycznym. Można więc przypuszczać, iż trudniej im będzie wymknąć się spod kontroli leków. Stąd pojawiła się sugestia, by powstrzymać rozwój guza, stosując substancje hamujące angiogenezę. Wypróbowano dotychczas różne substancje o działaniu antyangiogennym, z niewielkim, niestety, skutkiem. Wśród nich jest nawet talidomid, skądinąd lek o złej sławie, bowiem jego nie kontrolowane stosowanie na początku lat sześćdziesiątych było przyczyną narodzin kilku tysięcy okaleczonych dzieci, pozbawionych nóg czy rąk.

Tak wygląda nerka człowieka zaatakowana przez nowotwór. Guz rozwija się w dolnej części nerki. Pokrywające go naczynia, zwłaszcza te o małej średnicy, wytworzone w procesie angiogenezy, na pierwszy rzut oka pozwalają ocenić rozległość zmiany nowotworowej. Czarne strzałki wyznaczają granicę między chorą a zdrową częścią narządu. Widoczne są również prawidłowe naczynia miedniczki nerkowej (mn) i moczowodu (mo) oraz duże naczynia szypuły nerkowej (sn).

Wykonanie zdjęcia umożliwił mikroskop elektronowy skaningowy, ale zanim do tego doszło, konieczne były żmudne przygotowania. Po wstępnym wypłukaniu krwi z łożyska naczyń krwionośnych wypełnia się je małocząsteczkową żywicą syntetyczną o niskiej lepkości. Kiedy żywica stwardnieje, wszystkie otaczające tkanki wraz z elementami tworzącymi ściany naczyń poddaje się trawieniu w roztworze alkalicznych i kwaśnych środków żrących (np. w ługu potasowym) po to, by je usunąć z preparatu. W efekcie otrzymuje się odlewy wnętrza naczyń krwionośnych odwzorowujące całą trójwymiarową sieć. Nazywa się to fachowo odlewem korozyjnym. Po wysuszeniu i pokryciu odlewu metalem - złotem lub platyną i złotem - jest gotowy do oglądania w mikroskopie elektronowym skaningowym. Technika ta umożliwia dokładną ocenę organizacji sieci naczyniowej w różnych narządach.

Zdjęcie zostało wykonane przez prof. dr. hab. med. Adama J. Miodońskiego z Pracowni Mikroskopii Skaningowej Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego.

Być może jednak sama natura ułatwi znalezienie skutecznego środka hamującego tworzenie nowych naczyń krwionośnych, a pomocne może się tu okazać rozwiązanie pewnej zagadki. Otóż badacze zajmujący się nowotworami od dawna wiedzą, że przerzuty nowotworowe rozwijają się powoli, jakby niechętnie, gdy w organizmie rozrasta się duży pierwotny guz, a usunięcie go często zaostrza chorobę, bo zaczynają się powiększać liczne drobne, poprzednio "uśpione" przerzuty. Zjawisko to nasunęło przypuszczenie, że duży, pierwotny guz produkuje jakieś substancje, które hamują angiogenezę w przerzutach, a tym samym zapobiegają ich powiększaniu. Nie hamują natomiast tworzenia naczyń w guzie pierwotnym, gdyż tu przewagę mają czynniki stymulujące podziały śródbłonka.

W 1994 roku poznano pierwszy inhibitor angiogenezy, produkowany przez komórki pewnego nowotworu płuc myszy, który nazwano angiostatyną. Substancja ta udowodniła swoją skuteczność w eksperymentalnym leczeniu różnych rodzajów nowotworów myszy i człowieka - wstrzyknięta myszom z takimi guzami skutecznie powstrzymała podziały komórek śródbłonka, choć nie udało się wyjaśnić mechanizmu tego zjawiska.

Zgodnie z oczekiwaniami, nie zauważono jej wpływu na podziały komórek nowotworowych, co wcale nie oznacza, że nie miała wpływu na rozwój guza - z powodu zahamowania angiogenezy w guzach pozbawionych dopływu substancji odżywczych kilkakrotnie zwiększyła się liczba komórek podlegających apoptozie, czyli tzw. programowanej śmierci [Śmierć dla innych, "WiŻ" nr 1/ /1998]. Od takich badań do prób klinicznych jest jednak zawsze długa droga, utrudniona tym bardziej, iż nie udało się dotychczas opracować skutecznego sposobu chemicznej syntezy tego czynnika. Uzyskuje się go w niewielkich ilościach z krwi i moczu myszy z nowotworem, podejmowane są także próby uzyskiwania ludzkiej angiostatyny.

W ostatnich miesiącach badaczom zajmującym się angiostatyną udało się odkryć kolejną substancję o podobnym działaniu - endostatynę - produkowaną przez inny rodzaj nowotworu. Pod koniec listopada 1997 roku Thomas Boehm i współpracownicy z Dana Farber Institute w Bostonie opublikowali pracę ["Nature", 6658/1997], w której wykazali, iż endostatyna, podobnie jak angiostatyna, hamuje tworzenie naczyń krwionośnych w trzech badanych nowotworach, tworzących guzy po wszczepieniu komórek pod skórę myszy. Badania te wykazały ponadto dodatkową korzyść ze stosowania substancji antyangiogennych. Okazało się bowiem, że, w przeciwieństwie do klasycznej chemioterapii, nawet kilkakrotne powtarzanie leczenia za pomocą endostatyny nie powoduje pojawienia się komórek śródbłonka niewrażliwych na tę substancję. Za każdym więc razem, gdy chorym myszom wstrzykiwano endostatynę, dochodziło do znacznego zmniejszenia rozmiarów nowotworu. Wprawdzie odstawienie leku pociągało za sobą ponowny wzrost naczyń krwionośnych i zwiększenie rozmiarów guza, gdy jednak na nowo rozpoczynano wstrzykiwanie endostatyny, naczynia krwionośne ulegały degeneracji i guz ponownie zmniejszał swoje rozmiary. Zatem, inaczej niż chemioterapia, ta metoda leczenia nie pociągała za sobą wyselekcjonowania komórek opornych. Po kilku turach takiej terapii udało się doprowadzić do niemal całkowitej eliminacji guzów. W chwili zakończenia badań miały one mikroskopijne rozmiary i już się nie powiększały, a czas życia myszy bez objawów choroby odpowiadał kilkunastu latom życia człowieka (przy założeniu, iż jeden dzień życia myszy to mniej więcej tyle, co 35 dni życia człowieka). Jeszcze lepsze rezultaty przyniosła podwójna terapia z zastosowaniem i angiostatyny, i endostatyny. U badanych zwierząt guzy nowotworowe zostały całkowicie wyeliminowane.

W procesie rozwoju nowotworu mamy więc do czynienia zarówno z mechanizmami stymulującymi tworzenie nowych naczyń krwionośnych, jak i z procesami, które z nieznanych powodów prowadzą do syntezy czynników o działaniu antyangiogennym. Wzmożenie aktywności tych drugich bądź też zwiększenie ich zawartości w organizmie poprzez wprowadzanie odpowiedniego leku z zewnątrz może być skutecznym sposobem zniszczenia nowotworu. W przyszłości planowane jest łączne stosowanie chemioterapii i terapii antyangiogennej.

W trakcie przedstawionej terapii celem ataku były komórki normalne, niezbędne jednak do rozwoju nowotworu. Poprzez zahamowanie tworzenia naczyń krwionośnych, a zapewne i poprzez wpływ na odnowę naczyń już istniejących doszło do zjawiska, określanego czasem jako "zagłodzenie nowotworu". Nie należy jednak tego terminu utożsamiać z budzącą grozę "metodą leczenia", polegającą na stosowaniu drastycznych głodówek, które rzekomo mają wyleczyć pacjentów cierpiących na nowotwory. Od opisanych tutaj badań daleka jeszcze droga do ich wdrożenia do terapii nowotworów człowieka. Między innymi należy sprawdzić, jakie efekty uboczne może powodować terapia antyangiogenna. Wydaje się jednak, iż wiązane z nią duże nadzieje mają głębokie uzasadnienie.

 Dr JÓZEF DULAK pracuje w Zakładzie Biochemii Klinicznej Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie.

O podobnych zagadnieniach przeczytasz w artykułach:
(6/97) Przeszczepiona odporność