Twoja wyszukiwarka

ANDRZEJ PIASEK
SZYBKO, MOCNO, MĄDRZE
Wiedza i Życie nr 10/1998
Artykuł pochodzi z "Wiedzy i Życia" nr 10/1998

DWA LATA TEMU UCZESTNICY XI ŚWIATOWEJ KONFERENCJI NA TEMAT AIDS OPUSZCZALI KANADĘ Z WIARĄ, ŻE PO RAZ PIERWSZY OD POJAWIENIA SIĘ EPIDEMII ZARYSOWAŁA SIĘ SZANSA OPANOWANIA TEJ GROŹNEJ CHOROBY. TEGOROCZNA KONFERENCJA ZAKOŃCZYŁA SIĘ W MNIEJ OPTYMISTYCZNYCH NASTROJACH.

Jak daleko od Vancouver, jak daleko od nadziei, pytało retorycznie wielu uczestników XII światowej konferencji, których na przełomie czerwca i lipca gościła Genewa. Podczas kanadyjskiego spotkania najbardziej sensacyjne doniesienia dotyczyły wprowadzenia do szerokiej praktyki klinicznej trójlekowej terapii, bardzo skutecznie hamującej replikację wirusa, co wzbudziło nadzieję na całkowite wyeliminowanie HIV z organizmu osób zakażonych. Dziś, niestety, bogatsi o dwa lata doświadczeń wiemy, że nowe leki nie likwidują dramatycznego podziału na świat ludzi zakażonych i zdrowych.

W Genewie, podobnie jak w Vancouver, ogromną część obrad poświęcono ocenie trójskładnikowej mieszanki leków, do której początkowo przylgnęło potoczne określenie "koktajl na HIV". Jednak wielki optymizm sprzed dwóch lat ustąpił miejsca ostrożnej refleksji. Istotą tej terapii, nazwanej obecnie fachowo HAART (ang. Highly Active Antiretroviral Therapy - wysoce aktywna terapia antyretrowirusowa), a potocznie HARD (z ang. mocny), co brzmi prawie tak samo, jest równoczesne podawanie co najmniej trzech leków hamujących proces namnażania się wirusa. Najczęściej stosowane zestawy to dwa inhibitory odwrotnej transkryptazy, enzymu rozpoczynającego proces replikacji wirusa, oraz inhibitor proteazy, enzymu wirusa, odpowiedzialnego za ukształtowanie końcowe infekcyjnej cząsteczki wirusowej (patrz: ramka Cykl życiowy wirusa na s. 22). Odpowiedni, indywidualny dobór leków, czyli właściwe zestawienie trójlekowej kombinacji z arsenału ośmiu blokerów odwrotnej transkryptazy i czterech blokerów wirusowej proteazy, pozwala na redukcję ilości wirusa znajdującego się we krwi leczonych pacjentów do poziomu niewykrywalnego za pomocą najbardziej czułych metod, jakimi dysponują laboratoria wirusologiczne (25 cząsteczek wirusowych w 1 ml krwi).

Zmniejszenie liczby cząsteczek wirusowych powstrzymuje rozwój choroby, hamuje zakażanie zdrowych komórek, przywraca częściowo utraconą sprawność działania układu odpornościowego. Niestety, istniejące leki nie eliminują całkowicie zakażenia, ponieważ nie przeciwdziałają powstawaniu komórek przewlekle zakażonych. Ukryty w nich wirus, niewrażliwy na podawane leki, może przez lata przetrwać w uśpieniu, czekając na lepsze czasy.

Długotrwałe zahamowanie namnażania się wirusa, drastyczne zredukowanie jego ilości, ograniczenie lub całkowite uniemożliwienie zakażeń zdrowych komórek, pozwalało jednak na przyjęcie hipotezy, że odpowiednio długa terapia być może spowoduje wyeliminowanie również komórek przewlekle zakażonych. Według teoretycznych przewidywań, opartych na matematycznych wyliczeniach, przedstawionych przez prekursora tego sposobu leczenia Davida Ho w Vancouver, czas potrzebny na całkowite pozbycie się wirusa powinien wynosić około trzech lat.

Przedstawione w Genewie wyniki blisko trzyletnich obserwacji pacjentów poddanych optymalnemu leczeniu antyretrowirusowemu zaprzeczyły teoretycznym przewidywaniom. Mimo kuracji, przewlekle zakażone komórki wciąż znajdują się w organizmie pacjentów. W ocenie Davida Ho i współpracowników, ich ilość ulega powolnej redukcji, notabene znacznie wolniejszej niż przewidywano, równocześnie jednak zjawisku temu towarzyszy nikła, ale stała replikacja wirusa.

Trudno to uznać za obserwacje optymistyczne, gdyż nawet jedna przewlekle zakażona komórka po przerwaniu terapii może ponownie wyzwolić gwałtowną replikację HIV o tyle groźniejszą, że nowo powstające wirusy mogą mieć ograniczoną wrażliwość na uprzednio podawane leki. Wyniki zaprezentowane przez Diane Finzi i Roberto Siliciano z John Hopkins University w Baltimore były jeszcze mniej optymistyczne.

Według nich, liczba przewlekle zakażonych komórek wcale nie zmniejszyła się w trakcie aktywnego leczenia antyretrowirusowego. Rozbieżności wynikają prawdopodobnie stąd, że obserwacje Ho dotyczyły pacjentów rozpoczynających leczenie w czasie bardzo krótkim od zakażenia, pacjenci Finzi i Siliciano zaś rozpoczynali kurację w stadium znacznego zaawansowania choroby. A przecież wia- domo, iż wczesne rozpoznanie i natychmiastowe leczenie dotyczy ułamka procenta wszystkich osób zakażonych.

WZMOCNIĆ ODPORNOŚĆ

W przebiegu większości chorób wirusowych komórkami odpowiedzialnymi za wyeliminowanie wirusa, za pozbycie się komórek przewlekle zakażonych są w szczególności limfocyty cytotoksyczne. Tak też się dzieje podczas infekcji HIV, w każdym razie w początkowym jej stadium. Bezpośrednio po zakażeniu, jeszcze przed rozpoczęciem produkcji przeciwciał antywirusowych przez limfocyty B, obserwuje się gwałtowną aktywację limfocytów cytotoksycznych, pozwalającą na zahamowanie rozwoju choroby, i w efekcie wieloletnią stabilizację bezobjawowego przebiegu zakażenia.

Nowym spojrzeniem rozszerzającym naszą wiedzę o patogenezie zakażenia wirusem HIV jest zwrócenie uwagi, że w trakcie rozwoju infekcji nie tylko zmniejsza się liczba limfocytów CD4, "ulubionych" komórek tego wirusa, ale ponadto komórki cytotoksyczne CTL tracą swe obronne właściwości - zdolność do selektywnego rozpoznawania komórek zakażonych. W ostatniej fazie rozwoju choroby gwałtownie zmniejsza się też ich liczba w wyniku procesu przyspieszonego starzenia o niewyjaśnionym mechanizmie, na co zwrócił uwagę Frank Miedema z NATEK w Holandii. Nie dotyczy to jednak osób zaliczanych do grupy LTNP (ang. long term nonprogressors - żyjących długo bez objawów chorobowych). Tak więc przywrócenie sprawności komórkom CTL wydaje się wyznaczać lekarzom i naukowcom kierunek poszukiwań terapii uzupełniającej HAART.

Pierwsze, bardzo ograniczone próby realizacji tego pomysłu przez stymulację,, uśpionego" układu odpornościowego za pomocą interleukiny-2 czy też wirusów pozbawionych otoczki białkowej (w tej postaci nie mogą wnikać do komórek CD4) skłaniają do umiarkowanego optymizmu. Kilkumiesięczne już obserwacje pacjentów objętych rozszerzoną terapią wskazują, że komórki cytotoksyczne rzeczywiście odzyskują utraconą zdolność walki z wirusem, co stwarza nadzieje na nowe podejście do leczenia infekcji HIV.

Mimo niewątpliwej skuteczności terapii HAART, rzeczywistość rozwiała nazbyt śmiałe nadzieje. Przeceniliśmy moc posiadanych leków - podsumował tę sytuację David Ho. A przecież nie można nie wspomnieć też, że terapia HAART jest bardzo kosztowna, reżim terapeutyczny bardzo trudny do przestrzegania dla wielu pacjentów, a objawy niepożądane, towarzyszące długotrwałemu przyjmowaniu leków, bardzo poważne (niektóre z nich całkiem nieoczekiwane, jak lipodystrofia czy cukrzyca). Stąd hasło z Vancouver: uderz mocno, uderz wcześnie zmieniono na uderz mądrze.

Zdaniem Steffano Vello, HIV jest jak rekin: należy zaatakować go bardzo precyzyjnie, bo ma się tylko jedną szansę, no chyba, że ktoś jest bardzo szybki, to dwie. Dla osiągnięcia postulowanej pozycji powinny być spełnione pewne warunki. Przede wszystkim leki muszą drastycznie hamować namnażanie się wirusa, tak żeby w ciągu 24 tygodni terapii liczba jego cząsteczek spadła poniżej 25 w ml krwi, zachowując równocześnie długotrwałe działanie antyretrowirusowe. Zestaw leków musi być tak dobrany, żeby nie wytworzyła się wspólna oporność wirusa w stosunku do jego składników, oczywiście przy jak najmniejszej toksyczności każdego z nich. Ponadto w trakcie kuracji nie wolno stosować innych leków, które mogłyby wchodzić w reakcje z podawanymi lekami antyretrowirusowymi i naturalnie przestrzegać reżimu terapeutycznego. Dziś bardzo trudno spełnić łącznie wszystkie te postulaty.

A CO ZE SZCZEPIONKĄ?

Skoro leków skutecznie i trwale usuwających HIV z organizmu wciąż nie ma, a powszechne prowadzone akcje edukacyjne nie zapobiegły rozprzestrzenianiu się epidemii (patrz: ramka Świat kontra HIV na s. 20), jedynym skutecznym sposobem powstrzymania nowych zakażeń wydaje się wprowadzenie skutecznej szczepionki. Problem jednak w tym, że taka wciąż nie istnieje. Obecnie czeka na ocenę przydatności kilkadziesiąt różnych potencjalnych szczepionek prewencyjnych. Wśród istniejących kandydatur są szczepionki zawierające białko otoczki wirusa gp120, szczepionki skonstruowane z niepatogennych żywych wirusów lub bakterii zmodyfikowanych przez wprowadzenie materiału genetycznego HIV (tzw. rekombinowane), także szczepionki zawierające materiał genetyczny HIV w formie plazmidowego DNA, wreszcie szczepionki, w skład których wchodzą żywe atenuowane wirusy, czyli osłabione np. przez usunięcie fragmentów genomu. Ale te, jakże ważne, biochemiczne szczegóły są w gruncie rzeczy bez znaczenia dla szerokiej publiczności, którą bardziej niż "kuchnia naukowa" interesują końcowe efekty prowadzonych badań.

Gdzie są dowody, że HIV istnieje? Pod takim hasłem kilkuosobowa grupa zwolenników "medycyny alternatywnej" rozpoczęła strajk głodowy w budynku, gdzie toczyły się obrady. Zapowiadali, że dla słusznej sprawy gotowi są poświęcić własne życie, ale po 48 godzinach kompletnego braku zainte-resowania ich niedorzeczną tezą zwinęli transparenty i rozjechali się do domów

Fot. Andrzej Lipniacki

Nic dziwnego, że szczególny oddźwięk w mediach uzyskała wiadomość, iż 23 czerwca, na kilka dni przed rozpoczęciem konferencji genewskiej, w Stanach Zjednoczomych i w Tajlandii rozpoczęto po raz pierwszy na dużą skalę szczepienia mające chronić przed zakażeniem. Szczepionka zawiera białko wirusowe gp120, budujące otoczkę wirusową. We wstępnych badaniach testowana była na 1200 zdrowych ochotnikach. Nie zaobserwowano działań niepożądanych, a u 95% szczepionych spowodowała stymulację produkcji przeciwciał anty-gp120. Istnieją jednak wciąż uzasadnione obawy, iż nie spełni pokładanych w niej nadziei i okaże się nieskuteczna w prewencji zakażeń HIV.

A to dlatego, że u osób zakażonych, praktycznie od pierwszego miesiąca od zakażenia, stwierdza się obecność przeciwciał anty-gp120, co jednak nie jest czynnikiem wystarczającym do powstrzymania destrukcyjnego działania wirusa. Sceptykom odpowiedział H. Wigzell z Karolinska Institutet podczas swego wystąpienia plenarnego: Jeśli będziemy ociągać się z rozpoczęciem szczepień, nigdy nie dowiemy się, jak skuteczne są posiadane przez nas szczepionki. Sukcesem byłoby uzyskanie szczepionki, która całkowicie chroni przed zakażeniem, ale sukcesem też będzie uzyskanie szczepionki, która nie chroniąc przed zakażeniem, nie dopuszcza do rozwoju pełnoobjawowego AIDS.

Jeżeli ta szczepionka okaże się skuteczna choćby dla niewielkiej liczby zaszczepionych osób, to i tak warto podjąć wysiłek jej testowania. Nawet ograniczona skuteczność może wskazać, na które parametry należy zwrócić uwagę, aby ją udoskonalić - wspierał stanowisko Wigzella Jose Esparza (UNAIDS).

Zaawansowane są też prace nad szczepionkami rekombinowanymi. Przedstawione przez Genoveffę Franchini z National Institutes of Health wyniki badań nad ochronnym działaniem takiej szczepionki u makaków wydają się obiecujące. Pięć z jedenastu zaszczepionych małpek, zakażonych per rectum wysoce wirulentnym szczepem SIV, czyli małpiej odmiany HIV, bardzo szybko pozbyło się szkodliwych wirusów, u pozostałych zaś sześciu zwierząt rozwój infekcji był wyraźnie wolniejszy w porównaniu z grupą kontrolną. Niestety, szczepionka okazała się nieskuteczna u makaków zakażanych dożylnie podanym wirusem HIV. Na kontynencie afrykańskim, rejonie najbardziej dotkniętym epidemią HIV, zakażenia przenoszone są głównie przez kontakty heteroseksualne. Protekcyjne dzia-łanie szczepionki rekombinowanej w przypadku zakażenia per rectum (podobna droga przenoszenia jak w transmisji seksualnej) przyspieszyło decyzję o rozpoczęciu szczepień ochronnych u ludzi. Testowanie rozpocznie się wkrótce w Ugandzie.

Największe nadzieje, ale też najwięcej kontrowersji budzą szczepionki wykorzystujące żywe atenuowane wirusy. W badaniach na zwierzętach (makakach, szympansach), w których zastosowano wirusy SIV pozbawione jednego lub więcej z dziewięciu genów, uzyskano wyraźną ochronę przed zainfekowaniem wysoce wirulentnymi szczepami SIV. Wieloletnie obserwacje szczepionych zwierząt, prowadzone przez Ruth Ruprecht z Harvard Medical School, wykazały jednak, że w miarę upływu czasu atenuowane wirusy wchodzące w skład szczepionki mogą się uaktywnić, powodując rozwój choroby. Mimo tych ostrzeżeń, szczepionką z atenuowanym HIV zaszczepiło się przed kilkoma miesiącami pięciu ochotników w Stanach Zjednoczonych. W ich imieniu wystąpił jeden ze śmiałków, Charles Farthing, przekonując, że szczepionka ta prawdopodobnie najbardziej skutecznie mogłaby uchronić wielu Afrykanów przed AIDS. Jego propozycja wzbudziła ostry sprzeciw m.in. Ruth Ruprecht i odkrywcy HIV, Roberta Gallo. Ich zdaniem, wprowadzenie na szeroką skalę niewłaściwie przygotowanej szczepionki zamiast powstrzymać epidemię, mogłoby ją jeszcze rozszerzyć. Podsumowując, choć prace nad wyselekcjonowaniem bezpiecznej i skutecznej szczepionki wkroczyły w fazę praktycznego testowania, to jednak nie należy się spodziewać sukcesu wcześniej niż za kilka lat.

Przed dwoma laty, w Kanadzie, konferencja obradowała pod pięknym, budującym hasłem: jeden świat, jedna nadzieja. Swoistym postscriptum do tego hasła były tegoroczne obrady. Audytorium wypełniało się po brzegi, gdy występował przedstawiciel ważnego ośrodka badawczego z Europy Zachodniej czy Stanów Zjednoczonych i pustoszało, gdy na mównicę wchodził ktoś z ubogich, dziesiątkowanych przez AIDS rejonów świata.

Dr ANDRZEJ PIASEK jest biochemikiem. Kieruje Laboratorium Immunologii w Centrum Diagnostyki i Terapii AIDS.