Twoja wyszukiwarka

JAN KRÓLIKOWSKI
ULOTNY NOBEL
Wiedza i Życie nr 2/1999
Artykuł pochodzi z "Wiedzy i Życia" nr 2/1999

Na tę nagrodę zanosiło się już od dłuższego czasu. Pierwszym sygnałem było uznanie tlenku azotu (NO) za Cząsteczkę Roku 1992 przez prestiżowy tygodnik "Science". Czy ostatecznie zdecydowała Viagra, "pigułka roku 1998" - nie wiadomo. W oficjalnym komunikacie Karolinska Institutet o leczeniu impotencji nie ma ani słowa. Tegoroczny noblista profesor Robert Furchgott jako pierwszy zastanowił się, dlaczego pewne leki działają na naczynia krwionośne raz rozkurczająco, a innym razem przeciwnie -zwężają światła naczynia. W 1980 roku wraz z J.V. Zawadzkim wykazał, że rozkurczowe działanie acetylocholiny ujawnia się tylko wtedy, gdy ściana naczynia pokryta jest od wewnątrz śródbłonkiem. Gdy warstwa tych komórek zostanie "zdrapana", acetylocholina powoduje skurcz mięśni naczynia. Furchgott sugerował wówczas, że komórki śródbłonka wytwarzają jakąś nieznaną substancję, którą bardzo opisowo nazwał "czynnikiem rozkurczającym pochodzącym ze śródbłonka" (EDRF - ang. endothelium-derived relaxing factor).

Medycyna od dawna zna związki chemiczne rozszerzające naczynia krwionośne. Najbardziej popularnym z nich jest nitrogliceryna, która notabene posłużyła Alfredowi Noblowi do uzyskania dynamitu. Ferid Murad, drugi z laureatów tegorocznej nagrody, wykazał, że zwiększenie przepływu krwi przez tętnice po zażyciu nitrogliceryny spowodowane jest uwolnieniem z jej struktury małej cząsteczki - tlenku azotu. I to właśnie on znosi ból w klatce piersiowej chorych na dusznicę bolesną.

Było to trzy lata przed odkryciem EDRF, ale dopiero w 1986 roku Furchgott zdołał ustalić, iż tajemnicza substancja EDRF to dobrze znany tlenek azotu. Wyniki przedstawił podczas konferencji, na której trzeci tegoroczny laureat, Louis J. Ignarro, ogłosił taką samą wiadomość. Tu mała dygresja. Pracujący w Los Angeles biochemik potrafi w bardzo dowcipny sposób opowiadać o badaniach swego zespołu. Według jego relacji, na początku w pomiarach NO przeszkadzał im tlenek z dymu tytoniowego, którego duże ilości wytwarzali pracujący w laboratorium, nie wyłączając samego szefa. Smog nad Miastem Aniołów również nie ułatwiał zadania. Odkrycia zdarzały się więc przypadkiem, najczęściej wtedy, gdy przez pomyłkę zastosowano nie ten związek chemiczny, który planowano.

Zwycięska trójka farmakologów: Robert Furchgott ze State University of New York, Louis J. Ignarro z University of California w Los Angeles i Ferid Murad z University of Texas Medical School w Houston

Tak czy inaczej, data ogłoszenia przez Ignarra oraz Furgchotta swych prac nie budzi wątpliwości. I tutaj trzeba wspomnieć czwartego uczonego, Salvadora Moncadę, którego Fundacja Nobla nie wyróżniła, chociaż, zdaniem wielu, zasługuje na nagrodę w takim samym stopniu, jak trójka pozostałych. Pełne wyniki badań, wskazujące, że EDRF to NO, Moncada opublikował pół roku przed Ignarrem na łamach "Nature". Co więcej, to właśnie Moncada jest najczęściej cytowanym badaczem zajmującym się tlenkiem azotu. W ciągu ostatnich pięciu lat jego prace były przywoływane w innych publikacjach tysiące razy!  Zdaniem wielu badaczy, w tym roku Komitet Noblowski powinien uczynić wyjątek od zasady, według której wyróżnienie przyznawane jest tylko trzem uczonym.

Wkrótce okazało się, że tlenek azotu to nie tylko czynnik rozkurczający pochodzący ze śródbłonka - może być również wytwarzany przez każdą komórkę ludzkiego organizmu. Niezależnie jednak od tego, gdzie jest produkowany, odbywa się to zawsze w ten sam sposób - powstaje z aminokwasu L-argininy, w obecności tlenu. Enzym - syntaza tlenku azotu (NOS) - powoduje uwolnienie jednego z atomów azotu z L-argininy, przekształcając ją do L-cytruliny, azot zaś, łącząc się z tlenem, tworzy tlenek azotu (rysunek obok).

Obecnie wiemy o istnieniu co najmniej trzech różnych syntaz NO. Syntaza NO w śródbłonku, zwana śródbłonkową, jest innym białkiem - chociaż oczywiście podobnym - niż syntaza neuronalna występująca w komórkach nerwowych. Inny jest też enzym obecny w komórkach układu odpornościowego, makrofagach, zwany syntazą indukowalną.

Jak powstaje i działa tlenek azotu

Ryc. Joanna Murawska

Podane nazwy są trochę mylące, syntaza śródbłonkowa bowiem jest aktywna także w niektórych komórkach serca i nerki. Syntaza neuronalna produkuje tlenek azotu także w mięśniach szkieletowych, natomiast syntaza indukowalna może być wytwarzana niemal w każdej komórce po pobudzeniu jej odpowiednim bodźcem, np. składnikiem ściany komórkowej niektórych bakterii czy też cytokinami wydzielanymi przez komórki nowotworowe. Ta ostatnia syntaza wkracza do akcji tylko w sytuacji silnego zagrożenia, np. w przypadku zakażenia wirusowego czy bakteryjnego, i wytwarza wówczas duże ilości NO. Czasem jednak taka gwałtowna reakcja enzymu źle się kończy dla organizmu, wskutek bowiem nadmiaru tlenku azotu spada ciśnienie tętnicze krwi - zdarza się to np. podczas szoku septycznego, wywołanego gwałtownym namnoże niem się w organizmie bakterii - co często staje się przyczyną śmierci.

Zatem co za dużo, to niezdrowo, jednak poza takimi sytuacjami tlenek azotu pełni jak najbardziej pozytywną funkcję. Stała aktywność syntazy śródbłonkowej, która wytwarza znacznie mniej NO niż syntaza indukowalna, przeciwdziała rozwojowi nadciśnienia. Ponadto tlenek azotu uwalniany z komórek śródbłonka powstrzymuje przed podziałami znajdujące się pod śródbłonkiem komórki mięśni gładkich, nie dopuszcza, by płytki krwi gromadziły się na powierzchni śródbłonka, a białe krwinki wnikały w ścianę naczynia. Ta ważna jego rola, zapobiegająca rozwojowi miażdżycy, ulega jednak zakłóceniu, gdy nadmiar cholesterolu we krwi uszkodzi komórki śródbłonka. Powstaje wtedy mniej NO, płytki gromadzą się przy ścianie naczynia, przyczepiają się też makrofagi, niektóre z nich zaczynają "objadać się" tłuszczem i rozpoczyna się proces formowania złogów miażdżycowych [patrz: Serce w rękach genetyków, "Wiedza i Życie" nr 5/1998].

Viagra działa dlatego, że tlenek azotu wyzwala produkcję cGMP, który jest bezpośrednim sprawcą rozluźnienia mięśni gładkich okalających tętnice w członku, co prowadzi do ich rozszerzenia i tym samym powiększenia członka

Syntaza neuronalna, podobnie jak śródbłonkowa, wytwarza stale niewielkie ilości tlenku azotu, który uwalniany jest z zakończeń komórek nerwowych. Tlenek wydostaje się do szczeliny synaptycznej i pobudza sąsiedni neuron. Kilkanaście lat temu nikomu nie przychodziło do głowy, by neuroprzekaźnikiem mógł być gaz, w dodatku tak bardzo aktywny. Teraz jednak liczne laboratoria zajmują się badaniem roli NO w mechanizmach pamięci, w rozwoju procesów neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Parkinsona czy choroba Alzheimera. Tlenek azotu, uwalniany z zakończeń nerwowych, reguluje również wydzielanie hormonów produkowanych w przysadce mózgowej. Rozszerza też drogi oddechowe, co próbuje się wykorzystać np. w leczeniu astmy. Aby doszło do wytworzenia NO w mięśniach szkieletowych, syntaza musi się związać z białkiem znanym dystrofiną. Jego brak u osób chorych na dystrofię Duchenne'a sprawia, że nie ma u nich także NO. Na razie nic więcej nie da się na ten temat powiedzieć, ponieważ nie wiadomo, jaką rolę gra tlenek azotu w mięśniach.

Znamy natomiast ogólny schemat działania NO na różne komórki. Otóż NO aktywuje syntazę guanylową, który to enzym wytwarza cykliczny GMP (cGMP), pełniący funkcję wewnątrzkomórkowego przenośnika informacji, a ten z kolei uruchamia kaskadę innych enzymów. W efekcie rozwija się specyficzna dla danej komórki reakcja fizjologiczna (patrz rysunek na s. 27).

Do licznych odkryć związanych z tlenkiem azotu przyczynili się również polscy badacze - m.in. Marek Radomski, współpracujący przez wiele lat z Salvadorem Moncadą, wykazał korzystne, przeciwzakrzepowe działanie NO; Tadeusz Maliński, profesor Uniwersytetu w Rochester (USA), skonstruował bardzo czułą elektrodę, pozwalającą na mierzenie niewielkich ilości NO uwalnianych np. przez komórki śródbłonka. Wśród badaczy tlenku azotu jest także profesor Ryszard Gryglewski, jeden z odkrywców prostacykliny. To właśnie współdziałanie tych dwóch substancji jest warunkiem prawidłowego utrzymania funkcji ściany naczynia.

Tlenkowi azotu poświęcono już niemal 30 tys. publikacji naukowych, a co miesiąc przybywa około pięćset nowych. Ta najmniejsza biologicznie aktywna cząsteczka nadal więc intryguje badaczy. Poznaje się wciąż nowe zakresy jej działania. Uzasadnione wydaje się więc przypuszczenie, że tegoroczny "laureat" uczyni jeszcze wiele dobrego dla naszego zdrowia.

Dr JÓZEF DULAK pracuje w Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego. Zajmuje się rolą tlenku azotu w układzie krążenia oraz eksperymentalną terapią genową z zastosowaniem m.in. genów syntazy tlenku azotu.

O podobnych zagadnieniach przeczytasz w artykułach:
(05/98) Serce w rękach genetyków
(07/98) Z Viagrą na szczyty
(05/98) Serce w rękach genetyków